187417. lajstromszámú szabadalom • Eljárás spergualin-származékok előállítása sóik formájában
1 187 417 2 verjük, majd hozzáadjuk 6,18 g (40 millimól) fehér por alakú monoetil-malonát-magnézium-enolát (5,28 g monoetil-malonátból és 972 mg magnéziumból állíthatjuk elő) 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült szuszpenzióját. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd hozzáadunk 50 ml 1 n sósavoldatot és a keverést 10 percen át folytatjuk. Ezt követően a reakcióelegyet 50-50 ml kloroformmal háromszor extraháljuk, majd az egyesített kloroformos extraktumot egymás után 1 n sósavoldattal, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és végül telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. Az így kapott maradékot 100 g „Silica Gel 60” márkanevű szilikagélen (a Merck and Co. amerikai egyesült államokbeli cég terméke) oszlopkromatografálásnak vetjük alá, kloroformmal eluálva és 20g-os frakciókat szedve. A 43-105. számú frakciókat összeöntjük, majd szárazra pároljuk, a lépés címadó vegyületét kapva 2,35 g (70%) mennyiségben. 'H—NMR (deuterokloroform, delta): 1,27 (CH3), 1,1-1,9 (CHi • 3), 2,52 (CH2), 3,17 (NCH2), 3,40 (CH2), 4,18 (CH2), 5,05 (NH), 5,09 (CH2) és 7,32 (C6H5). IR-spektrum (KBr-tabletta, cm '): 3360, 2920, 1730, 1710, 1520 és 1240. b) lépés: 8-Guanidino-3-hidroxi-oktánsavamid előállítása Az a) lépésben kapott 8-(benziloxi-karbonilamino)-3-oxo-oktánsav-etilészterből 2,01 g-ot (6 millimól) feloldunk 20 ml etanolban, majd a kapott oldathoz keverés közben szobahőmérsékleten kis adagokban hozzáadunk 227 mg (6 millimól) nátrium-bór-hidridet. Az így kapott reakcióelegyet ezután 30 percen át keverjük, majd néhány csepp ecetsavat keverünk hozzá és 100 ml vízbe öntjük. A kapott vizes elegyet 50-50 ml kloroformmal háromszor extraháljuk, majd a kloroformos extraktumokat egyesítjük, egymás után 1 n sósavoldattal, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és végül telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. így 2,00 g (99%) mennyiségben a 47-50 °C olvadáspontú 8-(benziloxikarbonil-amino)-3-hidroxi-oktán-etilésztert kapjuk. Az előző bekezdésben kapott vegyületből 1,69 got (5 millimól) feloldunk 40 ml, ammóniagázzal telített metanolban, majd az így kapott oldatot szobahőmérsékleten 3 napon át keverjük és ezután szárazra pároljuk. A maradékot etanolból kristályosítva 1,18 g (72,5%) mennyiségben a 100-101 °C olvadáspontú 8-(benziloxi-karbonil-amino)-3- hidroxi-oktánsavamidot kapjuk. Az előző bekezdés szerinti vegyületből 1,04 g (3,2 millimól) 20 ml metanollal készült oldatához hozzáadunk 3,2 milliliter 1 n sósavoldatot és 200 ml 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten hidrogéngáz-áramban 3 órán át keverjük, majd a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk, 670 mg mennyiségben 8-amino-3-hidroxi-oktánsavamid-hidrokloridot kapva. Az előző bekezdés szerinti vegyületből 670 mg 8 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal készült oldatához hozzáadunk 668 mg (2,4 millimól) S-metilizotiokarbamid-hemiszulfátot. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük, majd pH-értékét 1 n sósavoldattal 6-ra beállítjuk és ezután szárazra pároljuk. A maradékot 5 ml 1 mólos vizes nátrium-klorid-oldatban feloldjuk, majd a kapott oldatot 160 ml Diaion HP-20 márkanevű gyantából (a Mitsubishi Chemical Co. japan cég terméke) álló oszlopon átbocsátjuk. Az eluálást 400 ml 1 mólos, 400 ml 0,8 mólos, majd 800 ml 0,6 mólos vizes nátrium-klorid-oldat egymás utáni átbocsájtásával végezzük, 15 g-os frakciókat szedve. A 4,1-87. számú frakciókat összeöntjük, majd szárazra pároljuk és a maradékot 10-10 ml metanollal háromszor extraháljuk. A metanolos extraktumot 30Ó ml Sephadex LH-20 márkanevű gyantából álló oszlopon átbocsátjuk, az oszlop eluálását a sótalanítás céljából metanollal végezve és 7 ml-es frakciókat szedve. A 25-35. számú frakciókat összeöntjük, majd szárazra pároljuk, 687 mg (85%) mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapva. *H—NMR (deuterometanol, delta): 1,4-1,8 (CH2 • 4), 2,36 (CH2), 3,20 (NCH2) és 3,95 (CH). IR-spektrum (KBr-tabletta, cm“'): 3350,*3170, 2930, 1655, 1400 és 1175. 5. Referenciapélda 8-Guanidino-2-okténsavamid előállítása A 2. referenciapéldában a 7-guanidino-2-hepténsavamid előállítására ismertetett módszerhez hasonló módon 270 mg 8-guanidino-3-hidroxi-okténsavamid-hidrokloridból 218 mg (86%) mennyiségben a 163-165 °C olvadáspontú 8-guanidino-2- ol ténsavamid-hidroklorid állítható elő. *H—NMR (deuterometanol, delta): 1,4-1,9 (CH2 ■ 3), 2,25 (CH2) 3,19 (NCH2), 5,94 (CH) és 6,79 (CH). IR-spektrum (KBr-tabletta, cm“1): 3400, 3120, 2920, 1660, 1630 és 1400. 6. Referenciapélda 9-Guanidino-3-hidroxi-nonánsavamid előállítása A 4. referenciapéldában a 8-guanidino-3-hidroxi oktánsavamid előállítására ismertetett módszerhez hasonló módon 2,56 g 7-amino-heptánkarbonsavból 892 mg 9-guanidino-3-hidroxi-nonánsavamid-hidroklorid állítható elő. 'H—NMR-spektrum (deuterometanol, delta): 1,2-1,9 (CH2 • 5), 2,35 (CH2), 3,19 (NCH,) és 3,92 (CH). IR-spektrum (KBr-tabletta, cm“1): 3350, 3180, 2940, 1660, 1400 és 1175. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 17
