187417. lajstromszámú szabadalom • Eljárás spergualin-származékok előállítása sóik formájában
1 . 187 417 2 7. Referenciapélda 9-Guanidino-2-nonénsavamid előállítása A 2. referenciapéldában a 7-guanidino-2-hepténsavamid előállítására ismertetett módszerhez ha- 5 sonló módon 361 mg 9-guanidino-3-hidroxinonén-savamid-hidrokloridból 253 mg (75%) mennyisében a 132-135 °C olvadáspontú 9-guanidino-2-nonén-savamid-hidroklorid állítható elő." 'H — NMR (deuterometanol, delta): 1,2-1,9 • (CH2 • 4), 2,23 (CH2), 3,20 (NCH2), 5,97 (CH) és 6,80 (CH). IR-spektrum (KBr-tabletta, cm-1): 3350, 3175, 2940, 1660, 1620 és 1420. 8. Referenciapélda N-[4-(3-amino-propil)-amino-butil]-2,2-dihidroxi-etánsavamid előállítása a) lépés: Mono-N-(benziloxi-karboniI)-l,4-butil-dianiin előállítása 1,76 g (20 miliimól) 1,4-butil-diamin 30 ml 50%- ^ os vizes metanollal készült oldatához hozzáadunk 5,48 g (20 miliimól) S-(4,6-dimetil-pirimid-2-il)tiokarbonsav-benzilésztert (a Kokusan-kagaku Co. japán cég terméke). Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd szűrjük a képződött csapadék eltávolítása céljából. 30 [Ebből a csapadékból 2,08 g (29%) mennyiségben a di-N-(benziloxi-karbonil)-származék különíthető el ] A szűrletet ezután szárazra pároljuk, majd a maradékot 250 ml kloroformban feloldjuk, és az így kapott oldatot 100-100 ml vízzel ötször mos- 35 suk. A kloroformos fázist ezután vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd szárazra pároljuk, így 1,0 g (23%) mennyiségben színtelen szirup formájában a lépés címadó vegyületét kapjuk. b) lépés: 4(3 0-tozil-3-(terc-butoxi-karbonoil-amino)-l- > propanol előállítása 1,5 g (20 miliimól) 3-amino-l-propanol 3Óml metanollal készült oldatához hozzáadunk 4,8 g (20 miliimól) S-(4,6-dimetil-pirimid-2-il)-tiokarbon- 4(3 sav-terc-butilésztert, majd az így kapott reakcióelegyet 6 órán át keverjük és ezután szárazra pároljuk. A maradékot 200 ml kloroformban oldjuk, majd a kapott oldatot 200 ml vízzel mossuk és ezután betöményítjük. A koncentrátumot 300 g Wakogel 50 C-200 márkanevű gyantából álló oszlopon kromatografálásnak vetjük alá, eluálószerként toluol és etil-acetát 1 : 1 térífogatarányú elegyét használva és 15 ml-es frakciókat szedve. A 82-151. számú frakciókat összeöntjük, majd szárazra pároljuk, ,2,95 g 55 (84%) mennyiségben színtelen olaj formájában 3- (terc-butoxi-karbonil-amino)-1-propánok kapva. Argongáz-atmoszférában jeges hűtés közben 2,95 g (16,9 miliimól) 3-(terc-butoxi-karbonilamino)-l-propanol 50 ml piridinnel készült oldatá- 60 hoz 40 perc leforgása alatt cseppenként hozzáadjuk 3,36 g (17,7 miliimól) p-toluol-szulfonil-klorid piridines oldatát. Az így kapott reakcióelegyet 7 °C-on egy éjszakán át állni hagyjuk, majd kis térfogatmennyiségű vízzel elegyítjük és szarazra pároljuk. 55 A kapott maradékot 200 ml kloroformban oldjuk, majd a kloroformos oldatot egymás után 5%-os vizes kálium-hidrogén-szulfát-oldattal, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és végül vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot 120 g Wakogel C-200 márkanevű szilikagélből álló oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként toluol és etil-acetát 8 : 1 térfogatarányú elegyét használva és 15 ml-es frakciókat szedve. A 35—68. számú frakciókat öszszeöntjük, majd szárazra pároljuk, 3,06 g (55%) mennyiségben színtelen olajos anyag formájában a lépés címadó vegyületét kapva. c) lépés: N-(Terc-butoxi-karbonil)-N-(terc-butoxi-karbonil-amino-propil)-1,4-butil-diamin előállítása 15 ml N,N-dimetil-formamidban feloldunk a b) lépés szerinti vegyületből 800mg-ot (2,43 millimól), majd az így kapott oldathoz 510 mg (4,8 miliimól) lítium bromidot (LiBr ■ H20) adunk és a kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük. A brómvegyületet tartalmazó reakcióelegyhez ezután hozzáadunk az a) lépés szerinti vegyületből 540mg-ot (2,43 miliimól) és 0,34 ml trietil-amint. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérséékleten 48 órán át keverjük, majd hozzáadunk 699 mg (2,9 miliimól) S-(4,6-dimetil-pirimid-2-il)-tiokarbonsav-terc-butilésztert. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 13 órán át keverjük, majd szárazra pároljuk. A maradékot feloldjuk 100 ml kloroformban, majd a kapott oldatot 50 ml vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot 200 g Wakogel C-200 márkanevű szilikagélből álló oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként toluol és etil-acetát 4: 1 térfogatarányú elegyét használva és 12 ml-es frakciókat szedve. A 134-165. számú frakciókat összeöntjük, majd szárazra pároljuk, 608 mg (52%) mennyiségben színtelen szirup alakjában N(benziloxi-karbonil)-N’-(terc-butoxi-karbonil)-N”-(terc-butoxi-karbonil-amino-propil)-1,4-butildiamint kapva. Az előző bekezdés szerinti vegyületből 144 mg (0,3 miliimól) 5 ml metanollal készült oldatához 100 mg 5% fémtartalmú, bárium-karbonát hordozó alkalmazásával készült palládiumkatalizátort adunk. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten hidrogéngáz-áramban 5 órán át keverjük, majd a katalizátort kiszűtjük és a szűrletet szárazra pároljuk. így 103 mg (100%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk. d) lépés: N-[4-(3-amino-propiI)-amino-butil]-2,2-dihidroxi-etánsavamid előállítása 2 ml etil-acetátban feloldunk a c) lépés szerinti vegyületből 100mg-ot (0,29 miliimól) és 149 mg (1 miliimól) 2,2-dietoxi-ecetsavat. Az így kapott oldathoz ezután hozzáadunk 135 mg (1 miliimól) 1- hidroxi-benztriazolt és 206 mg (1 miliimól) diciklohexil-karbodiimidet. Az így kapott reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten 15 órán át keverjük, majd a kivált csapadékot kiszűrjük és hideg etilacetáttal mossuk. A szürletet és az etil-acetátos mosófolyadékot összeöntjük, majd 1 mólos vizes ammónium-hidroxid-oldattal, ezután pedig vízzel 18
