187417. lajstromszámú szabadalom • Eljárás spergualin-származékok előállítása sóik formájában
1 187417 2 egy mono- vagy dibázisú, 1-4 szénatomot tartalmazó alifás alkohollal, egy 1-4 szénatomos diazoparafinnal vagy benzilalkohollal reagáltatunk, és adott esetben a védőcsoportokat eltávolítjuk, vagy ej valamely (la) általános képletű vegyületet - a képletben Y és n jelentése a fent megadott - az amino- és iminocsoportok kívánt esetben való megvédését követően egy mono- vagy dibázisú, 1-4 szénatomot tartalmazó alifás alkohollal, egy 1-4 ^/cnatomos diazo-parafinnal vagy benzilalkohollal reagáltatunk, és adott esetben a védőcsoportot eltávolítjuk. Az új vegyületek karcinosztatikus hatásúak. A találmány tárgya eljárás spergualin-származékok, azaz. az új (I) általános képletű N-[4-(3-aminopropil)-amino-butil]-2-(omega-guanidino-zsírsavamido)-2-szubsztituált-etánsavamid-származékok - a képletben Y jelentése—CH2—CH2—,—CH=CH— vagy—CH(OH)—CH2—csoport, R jelentése hidrogénatom vagy adott esetben hidroxiicsoporttal helyettesített 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy benzilcsoport, n értéke 1 és 8 közötti egész szám, azzal a megkötéssel, hogy ha Y jelentése—CH(OH)—CH2—csoport, és n értéke 4, akkor R jelentése hidrogénatomtól eltérő.- előállítására gyógyászatilag elfogadható sóik formájában. Az (1) általános képletű vegyületek karcinosztatikus hatásúak. Karcinosztatikus hatású vegyületek szisztematikus kutatása során korábban már találtunk egy új karcinosztatikus hatású antibiotikumot, a BMG 162-aF2 jelzésű vegyületet - amelyet spergualinnak neveztünk el - a Bacillus genuszba tartozó, FERM P-5230 vagy ATCC 31 932 deponálási számú Bacillus laterosporus BMG 162-aF2 törzs tenyészetében [Journal of Antibiotics, 34. 1619 és 1622 (1981)]. A spergualin a (XII) képlettel jellemezhető. A 15-helyzetű konfiguráció S-konfiguráció, a 11-helyzetnél a konfiguráció még nem lett meghatározva [Journal of Antibiotics, 34. 1622 (1981)]. Ez a vegyület a megfelelő savamid és glioxilil-spermidin kondenzálása útján állítható elő. A kapott epimer vegyületet természetes (-)-spergualinná és nem természetes (+ )-spergualinná rezoválhatjuk [Journal of Antibiotics, 34. 1625 (1981)]. Intenzív kutatást végeztünk a spergualinnal rokon szerkezetű vegyületek között, és felismertük, hogy az új (I) általános képletű vegyületek kiváló karcinosztatikus hatásúak és - különösen, ha R jelentése hidrogénatomtól eltérő - kiváló stabilitásúnk. Az (I) általános képletű vegyületeket a következőkben ismertetett módon állíthatjuk elő. Az R helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek valamely (II) általános képletű omega-guanidino-zsírsav-amid - a képletben Y és n jelentése az (I) általános képletnél megadott - és a (III) képletű N-[4-(3-amino-propil)amino-butil]-2,2-dihidroxi-etán-amid kondenzálása útján állíthatók elő. Az R helyén hidrogénatomtól eltérő helyettesítőt tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállíthatok a fenti kondenzációs reakcióban képződött vegyület vagy mikrobiális tenyészetből elkülönített spergualin és egy alifás 1-4 szénatomos mono- vagy dibázisos alkohol, 1-4 szénatomos diazo-paraffin vagy benzilalkohol reagáltatása útján. A kondenzálással kapott köztitermék vagy a spergualin aminő- és iminocsoportjait. kívánt esetben védhetjük, majd az említett reagáltatást követően a védőcsoportokat eltávolíthatjuk. Az (I) általános képletű vegyületeket gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik formájában hasznosítjuk. Ilyen savaddíciós sókra példaképpen megemlíthetünk szervetlen savakkal, például sósavval, kénsavval, foszforsavval és bórsavval, valamint szerves savakkal, például ecetsavval, citromsavval, borkősavval és glutársavval képzett sókat. A szabatosabban (F) általános képlettel - a képletben Y, R és n jelentés« az (I) általános képletnél megadott - jellemezhető találmány szerinti vegyületek mindegyikénél a 11-helyzetben aszimmetriacentrum van, és így a 11-helyzetű szénatomra vonatkoztatva epimerek, mégpedig a balraforgató epimer [ezentúl (—) jelzéssel említjük] és a jobbraforgató epimer [ezentúl (+) jelzéssel említjük] formájában lehetnek. Hacsak másképpen nem jelezzük, a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek egy epimer-pár 1 : 1 arányú keverékei, így szükséges esetben (±) jelzéssel említhetők. Ha Y jelentése —CH(OH)—CH2— csoport (a hidroxilcsoportot hordozó szénatom a 15-ös szénatom, míg a másik a 14-es), akkor a megfelelő (I) általános képletű vegyüle tek a 15-helyzetben is aszimmetriacentrumot tartalmaznak, és így az egyik lehetséges epimer a 15-helyzetben S-konfigurációjú, míg a másik lehetséges epimer a 15-helyzetben R-konfigurációjú. Hacsak másképpen nem jelezzük, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek az S- és az R-epimerek közel 1 : 1 arányú elegyei. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek közül néhány jellegzetes vegyület fizikokémiai és biológiai tulajdonságait a következőkben ismertetjük. (1) Fizikokémiai tulajdonságok Néhány jellegzetes (I) általános képletű vegyület nevét az 1. táblázatban soroljuk fel. A 2. táblázatban adjuk meg a vegyüle tek hidrökloridjainak öszszegképletét és elemzési adatait, míg a 3. táblázatban infravörös spektrumát (kálium-bromid pasztillában felvéve) és mágneses magrezonanciaspektrumát, rövidítve proton-NMR spektrumát (a spektrumokat deuterometanolban, belső standardként tetrametil-szilánt - rövidítve TMS - használva vettük fel). A 4. táblázatban számos (I) általános képletű vegyület optikai forgatóképességi adatait foglaljuk össze. Az (I) általános képletű vegyületek kémiai stabilitását úgy értékeljük ki, hogy meghatározzuk a 60 °C-on 4 órán át végzett melegítést követően viszszamaradó anyag százalékos mennyiségét. A kapott eredményeket az 5. táblázatban adjuk meg, a referenciaanyagként használt spergualin eredményeivel együtt. A visszamaradt anyag mennyiségét nagy nyomású folyadékkromatográfiás módszerrel 5 10. 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
