187409. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 3-as helyzetban hidrogénatomot tartalmazó cefemvázas vegyületek előállítására
1 187 409 2 A találmány tárgya új eljárás olyan cefemvázas antibiotikumok előállítására, amelyek a 3-as helyzetben nem viselnek helyettesítőt. A jelen találmány szerinti eljárással előállítható, a 3-as helyzetben hidrogénatomot tartalmazó cefemvázas vegyületek ismert vegyületek, amelyek előállítását például a 4 269 977. számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás ismerteti, eszerint a megfelelő 3-formil-származékokat dekarbonilezik. Az említett leírás ismerteti e vegyületek antibiotikus hatását is. Ilyen vegyületek előállítását ismerteti a 4 065 618. számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás is, eszerint a megfelelő 3-amino-cefem-származékokat diboránnal redukálják. A 3-as helyzetben hidrogénatomot tartalmazó cefemvázas vegyületek egy további szintézisét ismerteti a 4 081 595. számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás, ahol a megfelelő 3-halogén- vagy 3-szulfoniloxi-cefem-származékokból indulnak lei, és ezeket redukáló hatású fémekkel, redukáló hatású fémsókkal vagy hidrogénező katalizátorokkal reagáltatják. A találmány szerinti eljárás lényegesen tisztább formákat eredményez. A jelen találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű, ahol R jelentése tienil-metil-csoport vagy—CHR2R3 általános képletű csoport, ahol R2 jelentése védett aminocsoport, célszerűen terc-butoxi-karbonil-formamido-csoport, és R3 jelentése fenilcsoport, a 3-as helyzetben hidrogénatomot tartalmazó cefemvázas vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy, valamely (II) általános képletű, ahol R jelentése a fenti, és R5 jelentése klóratom, 1-3 szénatomot tartalmazó alkán-szulfoniloxi-csoport vagy toluol-szulfoniloxi -csoport, cefemvázas vegyületet valamely vizes, cseppfolyós halmazállapotú közegben, körülbelül 5 és körülbelül 8 közötti pH-értéken, valamely elektrolit jelenlétében, valamely elektrolizáló cella lényegében higanyból, ólomból vagy cinkből készült munkaelektródján, körülbelül 0 °C és körülbelül 75 °C közötti hőmérsékleten, az első redukciós lépcső kezdeti áramerősségének megfelelő potenciál és a második redukciós lépcső kezdeti áramerősségének megfelelő potenciál közötti potenciálértéken elektrolitikus úton redukálunk. Az 1. ábrán bemutatunk egy jellegzetes voltammogramot, amelyet akkor kapunk, ha valamely, á jelen találmány szerinti eljárás gyakorlati megvalósítására használt rendszert növekvő abszolút értékű, negatív potenciálnak teszünk ki. A vízszintes tengelyre (E) a cella munkaelektródjának az összehasonlító elektróddal szemben mért potenciálját visszük fel, e negatív potenciál abszolút értéke a tengelyen jobbra haladva növekszik: A függőleges tengelyre (i) a cellán a szekunder (másodlagos) elektródtól a munkaelektród irányába átfolyó munka erősségét visszük fel, ez'az érték a függőleges tengelyen felfelé haladva növekszik. Az 1. ábrán bemutatott görbét a szokásos módon vesszük fel, oly módon, hogy a rendszert egyre nagyobb abszolút értékű negatív potenciálnak teszszük ki, majd minden egyes potenciál-értékhez tartozó áramerősség értéket megmérünk, és az áramerősség értékeket a potenciál-értékek függvényében ábrázoljuk. A bemutatott voltammogram olyan vegyületre vonatkozik, amelyben két, elektrolitikus úton redukálható csoport van jelen. Az első redukciós lépés az E-i görbe A és B pontja között játszódik le. Az A pont az első redukciós lépcső kezdeti áramerősségét jelzi, a B pont pedig a második redukciós lépcső kezdeti áramerősségét. A C pont a háttér-kisülés kezdetét jelzi, ettől a ponttól kezdve az oldószer-elektrolit rendszer ellenőrizhetetlen elektrolízis során bomlani kezd, és eközben hidrogén fejlődik. A kiindulási vegyületek előállítását Spitzer (3 985 737. számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás) és Chauvette (3 925 372. és 3 962 227. számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírások) írták le. A jelen leírásban a hőmérséklet értékeket Celsius fokokban adjuk meg. A jelen leírásban védett aminocsoporton valamely szokásos védőcsoporttal, mint például tercierbutoxi-karbonil-, benziloxi-karbonil-, 4-metoxibenziloxi-karbonil- vagy l-karbometoxi-2-propenilcsoporttal védett aminocsoportot értünk. További, általánosan elfogadott amin-védőcsoportokat ír le J. W. Barton a „Protective Groups in Organic Chemistry” (Védőcsoportok a szerves kémiában) cimü mű 2. fejezetében, a szakemberek előtt nyilvánvaló, hogy e csoportok alkalmasak a fenti célra. Úgy véljük, hogy a fenti leírásból teljesen világos, hogy mely vegyületeket lehet előállítani a jelen találmány szerinti eljárással. Az olvasó dolgának megkönnyítése céljából azonban példaképpen megemlítünk néhány ilyen vegyületet: 7-acetamido-3-cefem-4-karbonsav, 7-(4-difenil-metoxi-benzamido)-3-cefem-4-karbonsav, 7-(4-formiloxi-2-metoxi-benzamido)-3-cefem-4-karbonsav, 7-propionamido-3-cefem-4-karbonsav-benzilészter, 7-butiramido-3-cefem-4-karbonsav, 7-benzamido-3-cefem-4-karbonsav, 7-(2-hidroxi-5-metoxi-benzamido)-3-cefem-4-karbonsav, 7-(3,5-dihidroxi-benzamido)-3-cefem-4-karbonsav, 7-(3-metoxi-benzamido)-3-cefem-4-karbonsav, 7-(2-etoxi-4-hidroxi-benzamido)-3-cefem-4-karbonsav, 7-(2-tienil-acetamído)-3-cefem-4-karbonsav, 7-(4-metoxi-metoxi-fenil-acetamido)-3-cefem-4-karbonsav, 7-[2,4-bisz-(trimetil-szililoxi)-fenil-acetamido]-3-cefem-4-karbonsav, 7-karboxi-(4-fenoxi-karboniloxi-fenil)-acetamido-3-cefem-4-karbonsav, 7-(tetrazo!-5-il-acetamido)-3-cefem-4-karbonsav, 7-fenoxi-acetamido-3-cefem-4-karbonsav, 7-(4-hidroxi-fenoxi-acetamido)-3-cefem-4-karbonsav, 7-(3-hidroxi-fenil-acetamido)-3-cefem-4-karbonsav, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
