187404. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefem-karbonsav-származékok előállítására
1 . 187 404 2 =P—NH—); 4,15 és 4,22 (2Q, J = 7, 4H, II O —OCH2—); 4,81 (DT, J0 ss 4,5 és 10, 1H, 7-H); 5,08 (D, J ss 4,5, 1H, 6-H); 6,53 és 6,78 (2D, J ss 14, 2H, — CH=CH—N=); 6,88 [s, 1H, —COO—CH(C0HS)J; 7,20-7,50 (Mt, 10H, aromás). A 2-benzhidriIoxi-karbonil-7-díetoxí-foszforilamino-3-metil-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt- 2-ént A. Morimoto és munkatársai módszere szerint [J. C. S. Perkin I 1109 (1980)] állíthatjuk elő. 7. példa A 2. példában leírt módon eljárva 7/3 g 2-benzhidriloxi-karbonil-7-dietoxi-foszforil-amino-3-(2- dimetil-amino-vinil)-8-oxo-5-tia-1 -aza-biciklo[4.2.0]okt-2-énnek (E izomer) 36 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült és -70°C-ra lehűtött oldatát 18,4 ml 5%-os klór diklór-metános oldatával reagáltatok. 7 g 2-benzhidriloxi-karbonil-3-(l-klór-2- oxo-etil)-7-dietoxi-foszforil-amino-8-oxo-5-tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2-ént (a klór-aldehid diasztereoizomerjeinek elegye) kapunk narancsszínű hab alakjában. Infravörös színképe (CHBr3), jellemző sávok (cm"1): 3380, 2730, 1785, 1720, 1490, 1245, 1020, 975, 760, 740. PNMR spektruma (350 MHz, CDC13, 8 ppmben, J Hz-ben): a két diasztereoizomer 55 : 45 arányú (A és B) keveréke 1,30-1,40 (Mt, J - 6H, A és B —CH3); 3,23 és 3,64 + 3,51 (2D, J - 18 + AB határ, J - 18, 2H, A és B —CH2—S—); 3,54 (T, J - 10, 1H, A és B =P—NH—); 4,03-4,17 (Mt, II O J - 4H, A és B —O—CH2—); 4,98 és 5,05 (2D, J - 5, 1H, A és B 6-H); 5,17 és 5,25 (2DT, J - 10 és 5, A és B 7-H); 5,87 (s, B =CH—Cl); 5,91 (s, A =CH—Cl); 6,90 [s, — COO—CH(C6H5)2 a B-re]; 6,95 [s, A —COOCH(C6H5)J: 7,25-750 (Mt, A és B aromás); 9,38 (s, A —C^ ); 9,42 (s, 8 * * 8. példa 2,67 g 2-benzhidriloxi-karbonil-7-terc-butoxikarbonil-amino-3-(2-dimetil-amino-vinil)-8-oxo-5- tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-énnek (E izomer) 30 ml tetrahidrofuránnal készült és — 20 °C-ra lehűtött oldatához 25 perc alatt hozzáadjuk 0,89 g N-bróm-szukcinimid 20 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. A reakcióelegyet 30 percig - 20 °C- on keverjük, majd csökkentett nyomáson (4 kPa) és 30 °C-on szárazra bepároljuk. A kapott maradékot kovasavgéllel (0,04-0,06 mm) töltött oszlopon (magassága: 22 cm, átmérője: 4,4 cm) kromatografáljuk és 0,4 bar nyomáson 60 : 40 tf. arányú ciklohexán és etil-acetát eleggyel eluálunk. 50ml-es frakciókat gyűjtünk. A tiszta terméket tartalmazó 3-6. frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson (4 kPa) és 30 °C-on szárazra bepároljuk. 1,3 g 2-benzhidriloxikarbonil-3-(l-bróm-2-oxo-etil)-7-terc-butoxi-karbonil-amino-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2- ént (a bróm-aldehid epimerjeinek keveréke) kapunk narancsszínű hab alakjában, amelynek infravörös színképe és PNMR spektruma azonos az 1. példában leírt termékével. A következő példák szemléltetik a találmány szerinti vegyületek előállítását és felhasználását anélkül, hogy az I általános képletü vegyület elkülönítése szükséges lenne az új reakciófázisban való felhasználáshoz. 9. példa 5,35 g 2-benzhidriloxi-karbonil-7-terc-butoxikarbonil-amino-3-(2-dimetil-amino-vinil)-8-oxo-5- tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én E formának 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült és —55 °C-ra lehűtött oldatához 5 perc alatt hozzáadjuk 2,54 g jódnak 20 ml vízmentes metilén-kloriddal készült szuszpenzióját. A reakcióelegyet 2 óra hosszat keverjük, miközben hagyjuk 0 °C-ra melegedni, hozzáadunk 0,36 ml desztillált vizet és 2 óra hosszat 5 °C-on keveijük. A 2-benzhidriloxi-kar]?onil-7- terc-butoxi-karbonil-amino-3-(l-jód-2-oxo-etil)-8- oxo-5-tia-1 -aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én epimerjeinek keverékét oldatban tartalmazó 25 ml-nyi reakcióelegyhez hozzáadjuk 0,57 g tiokarbamid 5 ml tetrahidrofuránnal és 2 ml vízzel készült oldatát, majd 16 óra hosszat 25 °C-on keverjük. Hozzáadunk 0,57 g tiokarbamidot és még 3 óra hosszat 25 °C-on keverjük, majd* 150 ml etil-acetáttal hígítjuk. A szerves fázist sorban 100 ml desztillált vízzel, 100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 100 ml desztillált vízzel és 100 ml félig telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. Magnézium-szulfáton való szárítás után az oldószert csökkentett nyomáson (4 kPa) és 30 °C-on elpárologtatjuk. A maradékot kovasavgéllel (0,04-0,06 mm) töltött oszlopon (magassága: 30 cm, átmérője: 2 cm) kromatografáljuk és 0,4 bar (40 kPa) nyomáson 45 : 55 tf. arányú ciklohexán és etil-acetát eleggyel eluálunk. Az oldószerek elpárologtatása után 0,08 g 3-(2-amino-5-tiazolil)-2-benzhidriloxi-karbonil-7-terc-butoxi-karbonil-amino-8-oxo-5-tia-1 - aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént kapunk narancsszínű hab alakjában. Infravörös színképe (CHBr3), jellemző sávok (cm"'): 3480, 3420, 3380, 1780, 1720, 1600, 1495, 1455, 1390, 1370, 1240, 1220, 755, 740. PNMR spektruma (350 MHz, CDC13, 8 ppmben, J Hz-ben): 1,47 [s, 9H, —C(CH3)3]; 3,46 és 3,61 (2d, J = 18,2H, — S—CH2—); 5,01 (d, J = 4,5,1H, 6-H); 5,27 (mf, 2H, —NH2); 5,57 (d, J = 9, 1H, —CO—NH—); 5,64 (dd, J = 9 és 4,5; 1H, 7-H); 6,85 [s, 1H, —COO—CH(C6H5)2]; 6,94 (s, 1H, tiazol H); 7,10-7,50 (mt, ÍOH, aromások). 10. példa 11,3 g 2-benzhidriloxi-karbonil-7-[(D)-a-tercbutoxi-karbonil-amino-fenil-acetamido]-3-(2-dimetil-amino-vinil)-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt- 2-én E izomernek 80 ml vízmentes tetrahidrofurán-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
