187404. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefem-karbonsav-származékok előállítására
1 187 404 2 nal készült és - 60 °C-ra lehűtött oldatához 10 perc alatt hozzáadjuk 2,69 g brómnak 5 ml vízmentes metilén-kloridda! készült oldatát. Ezután a reakcióelegyet 45 percig keverjük, miközben - 15 °C-ra melegszik, majd hozzáadjuk 0,6 ml desztillált víz és 3 mi tetrahidrofurán elegyét. 30 perc múlva — 15°C-on a 2-benzhidriloxi-karbonil-3-(l-bróm-2- oxo-etil)-7-[(D)-a-terc-butoxi-karboniI-aminofenil-acetamido]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én bróm-aldehid epimerjeinek keverékét tartalmazó oldathoz 1,93 g tiokarbamid 18 ml tetrahidrofuránnal és 4 ml vízzel készült oldatát adjuk. A reakcióelegyet 4 óra hosszat 5-20 ”C-on keverjük, majd 500 ml etil-acetáttal hígítjuk és 300 ml félig telített nátrium-hidrogén-karbonátoldattal, 300 ml vízzel és 300 ml félig telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az oldatot nátriumszulfáton szárítjuk, majd csökkentett nyomáson (4 kPa) és 40 °C-on bepároljuk és a kapott maradékot kovasavgéllel (0,04-0,06 mm) töltött oszlopon (magassága: 30 cm, átmérője: 5 cm) kromatografáljuk és 0,4 bar (40 kPa) nyomáson 35 : 65 tf. arányú ciklohexán és etilacetát eleggyel eluálunk. 100ml-es frakciókat gyűjtünk. A terméket tartalmazó 18-31. frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson (4 kPa) és 40 °C-on bepároljuk. 2,08 g 3- (2-amino-tiazolil)-2-benzhidriloxi-karbonil-7- [(D)-a-terc-butoxi-karboniI-amino-fenil-acetamido]-8-ox,o-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént kapunk narancsszínű hab alakjában. Infravörös színképe (CHBr3): jellemző sávok (cm1): 3480, 3390, 3200, 1785, 1715, 1695, 1600, 1495, 1455, 1390, 1370, 1220, 760, 740. PNMR spektruma (350 MHz, CDC13, 8 ppmben, J Hz-ben): 1,43 [s, 9H, — C(CH3)3]; 3,36 és 3,55 (2d, J = 18, 2H, — S—CH2—); 4,94 (s széles, 2H, —NH2); 4,98 (d, J = 5, !H,6-H); 5,24 (mf, 1H, = N— CH — CO—N=); 5,67 (d, J = 6, 1H, I — NH— C — O—); 5,83 (dd, J = 5 és 9, 1H, 7-H); O 6,73 (mf, 1H, —CO—NH—); 6,83 [s, 1H, — COO — CH(C6H5)2]; 6,94 (s, 1H, tiazol-H); 7,10-7,50 (mt, 15H, aromásak). 11 11. példa 14 g 2-benzhidriloxi-karbonil-3-(2-dimetil- 5 amino-vinil)-8-oxo-7-fenoxi-acetamido-5-tia-laza-biciklo[4.2.0]okt-2-énnek (E izomer) 70 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát - 55 °C- on 1,32 ml brómnak 8 ml metilén-kloriddal készült oldatával reagáltatjuk (hozzáadás 5 perc alatt). 5 A reakcióelegyet 1 óra hosszat — 55 °C-on keverjük, majd — 30 °C-ra melegítjük és hozzáadunk 0,9 ml desztillált vizet. Az elegyet 2 óra hosszat - 30 °C-on tartjuk és így a 2-benzhidriloxi-karbonil-3-( 1 -bróm—2-oxo-etil)-8-oxo-7-fenoxi-acetami- 6 do-5-tia-1 -aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én bróm-aldehid epimerjeinek keverékét kapjuk, amelyet 2,25 g tiokarbamidnak 20 ml tetrahidrofuránnal és 6 ml desztillált vízzel készült oldatával reagáltatjuk. A reagens hozzáadása után hagyjuk a reakcióele- 6! gyet felmelegedni és 16 óra hosszat 20 °C-on keverjük, majd 350 ml etil-acetáttal hígítjuk. Ezután 300 ml telített nátríum-hidrogén-karbonát-oldattal, majd 3 ízben 200 ml desztillált vízzel és 200 ml félig telített nátrium-kloríd-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson (4 kPa) és 30 °C-on bepároljuk. A maradékot kovasavgéllel (0,2-0,06 mm) töltött oszlopon (magassága. 50 cm, átmérője: 4 cm) kromatogra- 10 faljuk és ciklohexán és etil-acetát következő összetételű elegyeivel eluálunk: 60 : 40 (2 liter), 40 : 60 (2 liter), 30:70 (1 liter), 20:80 (1 liter) térfogatarány, és 300 ml-es frakciókat gyűjtünk. A tiszta terméket tartalmazó 7 10. frakciókat egyesítjük és 15 csökkentett nyomáson (4 kPa) és 30 °C-on bepároljuk. 5,67 g 3-(2-amino-5-tiazolil)-2-benzhidriloxikarbonil-8-oxo-7-fenoxi-acetamido-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-ént kapunk világossárga hab alakjában. 0 Infravörös színképe (CHBr2), jellemző sávok (cm'1): 3480, 3390, 1780, 1725* 1690, 1600, 1455, 1225, 750. PNMR spektruma (350 MHz, CDCI3, 5 ppmben, J Hz-ben): 3,43 és 3,53 (2d, J = 18, 2H, 25 —S—CH2—); 4,56 (s, 2H, —O —CH2 —CO — N =); 5,05 (d, J = 5, 1H, 6-H); 5,22 (mf, 2H. —NH,); 5,87 (dd, J = 9 és 5, 1H, 7-H); 6,84 [s, 1H, —COÖ—CH(C6H5)2]; 6,92 (s, 1H, tiazol-H); 6.91 (d, J = 7,5, 2H, aromás H a fenoxicsoport orto- 30 helyzetében); 7,02 (t, J = 7,5, 1H, aromás H a fenoxicsoport para-helyzetében); 7,15-7,45 (mt, 12H, aromások); 7,51 (d, J =9, 1H, — CO—NH—). 55 12. példa 0,5 g 2-benzhidriloxi-karbonil-7-[(3.4-diklórfenil-tio)-acetamido]-3-(2-dimetil-amino-vinil)-8- oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én (E izomer) >0 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült és- 60 °C-ra lehűtött oldatához 0,043 ml brómot adunk, - 60 °C-on 70 percig keverjük, majd a reakcióelegyet 60 ml etil-acetát és 60 ml desztillált viz keverékébe öntjük. A vizes fázist 3 ízben 60 ml 15 desztillált vízzel, majd 10 ml telített nátrium-klorídoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, csökkentett nyomáson (4 kPa) és 30 “C-on szárazra bepároljuk. 0,52g 2-benzhidriloxi-karbonil-3-(lbróm-2-oxo-etil)-7-[(3,4-diklór-feniltio)-acetami- O do]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént (a 3- helyzetű szubsztituens alapján a két diasztereoizomer elegye) kapunk világos bézs színű hab alakjában. PNMR spektruma (350 MHz, CDC13, 8 ppm- 5 ben, J Hz-ben): 3,32 és 3,50 (2d, J= 18, 2K, 1H — S—CH2— a két diasztereoizomerre), 3,55-3,75 (mt, 3H, 1H —S—CH2— és —S—CH2 —CO—N= a két diasztereoizomerre), 4,99 és 5,04 (2d, J = 5, 1H, 6-H a két diasztereoizomerre), 0 5,82 és 5,89 (2dd, J = 9 és 5, 1H, 7-H a két diasztereoizomerre); 5,97 és 6,01 (2s, 1H, =CHBr a két diasztereoizomerre); 6,90 és 6,97 [2s, 1H, —COO—CH(C6H5)2 a két diasztereoizomerre]; 7,17 és 7,18 (2dd, J = 8 és 2, 1H, aromás 6-H a két - diasztereoizomerre), 7,20-7,5 (mt, aromás), 9,29 és 10
