187404. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefem-karbonsav-származékok előállítására
1 .187 404 2 (0,04-0,06 mm) töltött oszlopon (magassága: 21 cm, átmérője: 1,8 cm) kromatografáljuk és 40 kPa nyomáson 75 : 25 tf. arányú ciklohexán és etil-acetát eleggyel eluáljuk. 25 ml-es frakciókat gyűjtünk. A 3. és 4. frakciók tartalmazzák a 2-benzhidriloxi-karbonil-3-( 1 -bróm-2-oxo-etil)-8-oxo-7-tritil-amino-5-oxa-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én epimerjeinek keverékét, ezeket egyesítjük és csökkentett nyomáson (4 kPa) és 20 °C-on bepároljuk. 0,03 g gesztenyebarna hab alakjában a két brómaldehid keverékét kapjuk. A PNMR spektrumban a jellemző csúcsok helyzete (350 MHz, CDC13, ö ppm-ben, J Hz-ben): 6,22 és 6,41 (s, 2H, =CHBr); 9,27 (s, 2H, —CHO). A 2-benzhidriloxi-karbonil-3-(2-dimetil-aminovinil)-8-oxo-7-tritil-amino-5-oxa-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én E fonnát a következő módon állíthatjuk elő. 4,25 g 2-benzhidriloxi-karbonil-3-metil-8-oxo-7- tritil-amino-5-oxa-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-énnek 20 ml dimetil-formamiddal készült oldatát nitrogéngáz alatt 80°C-on melegítjük. Részletekben 7 perc alatt a 80 °C-on kevert oldathoz 1,55 ml tercbutoxi-bisz-dimetil-amino-metánt adunk. A hozzáadás után az elegyet 17 percig 80 °C-on keverjük. Az oldatot 150 ml etil-acetáttal hígítjuk, a szerves fázist 3 ízben 60 ml desztillált vízzel és 60 ml félig telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük és 30 °C-on és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra bepároljuk. A maradékot 150 ml etil-éterben szuszpendáljuk, a kapott szuszpenziót szűrjük és a szüredéket 30 °C- on és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra bepároljuk. 3,4 g nyers terméket kapunk, amely főként 2-benzhidriloxi-karboníl-3-(2-dimetil-aminovinil)-8-oxo-7-tritil-amino-5-oxa-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-énből (E forma) áll, és további tisztítás nélkül felhasználható. Infravörös színképe (KBr), jellemző sávok (cm'1): 1780, 1660, 1615, 1490, 1450, 745, 700. PNMR spektruma (350 MHz, CDC13, 5 ppmben J Hz-ben): 2,77 [s, 6H, —N(CH3)2]; 3,71 (d, J = 3,5, 1H, 6-H); 4,12 és 4,53 (2d, J=17, 2H, —CH2—O—); 4,26 (mf, 1H, 7-H); 6,24 és 6,40 (2d, J= 13, 2H, — CH=CH—); 6,81 [s, 1H, —COO-CH(C6Hs)2]. 7,74 g 2-benzhidriloxi-karbonil-3-metil-8-oxo-7- tritilamino-5-oxa-1 -aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént állítunk elő a 4 108 992 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett szintézis szerint, de terc-butil-glioxilát helyett az 1 495 047 számú francia szabadalmi leírásban ismertetett módon előállított benzhidril-glioxilátot használjuk. A megfelelő oxacefalosporint fehér, szilárd anyagként kapjuk 13,2 g 3-tritil-amino-4-(2-propiniloxi)-2-oxo-azetidinből kiindulva. Infravörös színképe (KBr), jellemző sávok (cm-1): 3340, 1780, 1715, 1620, 1595, 1585, 1490, 1450, 1220, 745, 700. PNMR spektruma (350 MHz, CDC13, 5 ppmben, J Hz-ben): 1,90 (s, 3H, — CH3); 3,75 (d, J = 3,5, 1H, 6-H); 3,87 és 4,08 (2d, J= 18, 2H, —CH2—O—); 4,30 (d, J = 3,5, 1H, 7-H); 6,85 [s, 1H, —COO—CH(C6Hs)2]; 7,15-7,4 [mt, 26H, aromás és—HN—C(CeH5)3]. 6. példa Az 1. példában leírt módon 2,3 g 2-benzhidriloxi-karbonil-3-(2-dimetil-amino-vinil)-7-dietoxifoszforil-amino-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2- én (E izomer) 12 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát 0,2 ml bróm 0,8 ml diklór-metánnal készült oldatával reagáltatjuk, majd a reakcióelegyet 40 ml etil-acetát és 100 ml jeges víz elegyébe öntjük. A szerves réteget 3 ízben 50 ml jeges vízzel mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson (4 kPa) és 30 °C- on elpárologtatva 2,49 g 2-benzhidriloxi-karbonil-3- ( 1 -bróm-2-oxo-etil)-7-dietoxifoSzforilamino-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént (a diasztereoizomer bróm-aldehidek keveréke) kapunk bézsszínű háb alakjában. Infravörös színképe (CHBr3), jellemző sávok (cm-'): 3380, 2730, 1785, 1720, 1490, 1245, 1020, 975, 760, 740. PNMR spektruma (350 MHz, CDC13, 5 ppmben, J Hz-ben): a két diasztereoizomer 55 : 45 arányú (A :B) keveréke 1,30-1,40 (Mt, J = 6H,—CH3, A és B); 3,36 és 3,68 + 3,53 és 3,74 (2 sorozat 2D, J= 18, A-és B — CH2S—); 3,50 és 3,56 (2T, J £ 11, A és B =P—NH—); 4-4,2 (Mt, J = 4H, A és II O B — O— CH2—); 5,01 és 5,06 (2D, Js5, A és B 6-H); 5,16 és 5,24 (2DT, Js5 és 11, 2H, A és B 7-H); 5,97 (s, IH, A és B =CH—Br); 6,90 (s, B —COO—CH(C6H5)2), 6,97 (s, A —COO— —CH(C6H5)2); 7,25-7,45 (Mt, A és B aromás); ^O 9,30 (s, B —C ); 9,32 (s, A C ). ^H ^H A 2-benzhidriloxi-karbonil-3-(2-dimetil-aminovinil)-7-dietoxi-foszforil-amino-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-ént (E izomer) a következő módon állíthatjuk elő. 10 g 2-benzhidriloxi-karbonil-7-dietoxi-foszforilamino-3-metil-8-oxo-5-tia-1 -aza-biciklo[4.2.0]okt-2-énnek 100 ml N,N-dimetil-formamiddal készült oldatához 80 °C-on 6 ml terc-butoxi-bisz-dimetilamino-metánt adunk. A reakcióelegyet 12 percig 80 °C-on tartjuk, majd 400 ml etil-acetátba öntjük és 5 ízben 250 ml desztillált vízzel mossuk. Magnézium-szulfáton való szárítás és az oldószernek csökkentett nyomáson (4 kPa) és 30 °C-on való elpárologtatósa után 10,5 g 2-benzhidriloxi-karbonil-3-(2-dimetil-amino-vinil)-7-dietoxi-foszforil-amino-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0Jokt-2-ént (E izomer) kapunk narancsszínű kristályos anyagként. Ezt a terméket 30 ml etil-acetátból kristályosítva 5,3 g tiszta vegyületet kapunk sárga kristályos por alakjában. Olvadáspontja 193-194 °C. Infravörös színképe (CHBrs), jellemző sávok (cm”1): 3370, 3320, 2800, 1760, 1680, 1610, 1530, 1230, 1010, 970, 750. PNMR spektruma (350 MHz, CDC13, ö ppmben, J Hz-ben): 1,35 és 1,40 (2T, I 3 7, 6H, —CH3); 2,90 [s, 6H, —N(CH3)2]; 3,08 és 3,18 (2D, J s 15, 2H, —S—CH2—); 3,84 (T, J as 10,- 1H, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
