187404. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefem-karbonsav-származékok előállítására

1

.187404

2

—CHAr2), 7,3-7,5 (m, 10H, aromás), 9,30 (s, 1H,

—CHO).

A 2-benzhidriloxi-karbonil-7-terc-butoxi-karbonil-amino-3-(2-dimetil-amino-vinil)-8-oxo-5-tia-laza-biciklo[4.2.0]okt-2-én (E izomer) a 883 415 szá- 5 mű belga szabadalmi leírásban ismertetett módon állítható elő.

2. példa 10

Az 1. példában leírtak szerint eljárva, de 21,4 g

2-benzhidriloxi-karbonil-7-terc-butoxi-karbonilamino-3-(2-dimetil-amino-vinil)-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-ént (E forma) 100 ml vízmentes 15 tetrahidrofuránban — 60°C-on 40 ml 10s/tf.%-os metilén-kloridos klóroldattal reagáltatva 21,6 g 2- benzhidriloxi-karbonil-7-terc-butoxi-karbonil-amino-3-( 1 -klór-2-oxo-etil)-8-oxo-5-tia-1 -aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént kapunk (a klóraldehid két epimer- 20 jének keveréke).

Infravörös spektruma (CHBr3), jellemző sávok (cm-1): 3420, 1785, 1720, 1505, 1450, 1390, 1365, 755, 740.

PNMR spektruma (350 MHz, CDC13, ö ppm- 25 ben, J Hz-ben):

1,44 (s, 9H, (CH3)3C—), 3,46 és 3,60 (AB,

J= 18, 2H, —SCHj—), 5,06 (d, J = 5, 1H, 6-H), 5,24 (d, J = 9, 1H, —NH—), 5,67 (dd, J = 5 és 9,

1H, 7-H), 5,90 (s, 1H, —CHC1—), 6,96 (s, 1H, , CHAr2), 7,20-7,60 (m, 10H, aromás), 9,38 (s, 1H, 35 —CHO).

1,44 (s, 9H, (CH3)3C—); 3,23 és 3,63 (AB,

J= 18, 2H, —SCH2—); 5,0 (d, J = 5, 1H, 6-H);

5,28 (d, J = 9, 1H, —NH—); 5,71 (dd, J = 5 és 9,

1H, 7-H); 5,94 (s, 1H, —CHC1—), 6,91 (s, 1H,

—CHAr2), 7,20-7,60 (m, ÍOH, aromás), 9,45 (s, 45 1H, —CHO).

PNMR spektruma (350 MHz, CDC13, 5 ppmben, J Hz-ben): 3,33 és 3,51 (2 D, 1H,

—S—CH2— a két izomerre), 3,57-3,77 (Mt, az —S—CH2— másik H-ja és AR—CH2—CO—N= a két izomerre), 4,98 és 5,04 (2D, J £ 4,5, 6-H); 5,29 és 5,38 + 5,30 és 5,39 (4D, J £ 12, —COO—CH2—Ar, mindkét izomer);

5,88 és 5,93 (2DD, J = 4,5 és 9, 7-H, mindkét izomer); 6,09 és 6,21 (2S, =CHBr mindkét izomer); 7,2-7,4 (aromás+ 7—CONH— mindkét izomer); 7,56 (D, J = 7,5, aromás H az N02-höz meta-helyzetben, mindkét izomer); 8,23 (D, J = 7,5, aromás H az N02-höz orto-helyzetben,

mindkét izomer); 9,4 és 9,44 (2S, —mindkét

izomer).

4. példa

l ,4 g tiszta 3-(2-dimetiI-amino-vinil)-8-oxo-2-(4- nitro-benziloxi-karbonil)-7-fenoxi-acatamido-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént (E izomer) 0,132 ml brómmal az 1. példában leírtak szerint reagáltatva

1,4 g 3-(l-bróm-2-oxo-etil)-8-oxo-2-(4-nitro-benziloxi-karbonil)-7-fenoxi-acetamido-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént (a brómaldehid epimerjeinek 50 : 50 arányú keveréke)’ kapunk bézsszínű habként.

PNMR spektruma (360 MHz, CDC13, 5 ppmben, J Hz-ben): 3,39 és 3,68 + 3,57 és 3,78 ( 2 sorozat 2D, J s 18, 2H, —S—CH2); 4,57 (S, 2H, —O—CH2—CO—mindkét izomer); 5,05 és 5,11 (2D, J s 5, 1H, 6-H); 5,32 és 5,41 + 5,33 és 5,42 (2 sorozat 2D, J = 13, 2H, —COOCH2—); 5,96 és

6,02 (2DD, J a 5 és 9, 1H, 7-H); 6,11 és 6,22 (2S, 1H, =CHBr); 6,93 (D, J st 7,5, 2H, aromás a fenoxicsoport orto-helyzetében); 7,05 (T, J = 7,5, 1H, a fenoxicsoport p-helyzetében aromás); 7,33 (T, J s 7,5+ D, J = 9, (3H), aromás a fenoxicsoport meta-helyzetében H---CO—NH—); 7,59 és

7,60 (2D, J = 7,5, 2H, aromás a nitrocsoporthoz meta-helyzetben); 8,23 (D, J = 7,5, 2H, aromás a nitrodsoporthoz orto-helyzetben); 9,43 és 9,46 (2S,

1H,

+C^°) ^ HJ-3. példa

50

0,08 ml 0,5 mólos brómoldatot diklór-metánban hozzáadunk 0,02 g 3-(2-dimetil-amino-vinil)-2-(4- nitro-benziloxi-karbonil)-8-oxo-7-fenil-acetamido-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]-ókt-2-én —70 °C-ra lehűtött oldatához és 5 percig - 70 °C-on keverjük. 55 A reakcióelegyet 20 ml etil-acetáttal hígítjuk, majd 20 ml desztillált vízzel és 20 ml telített nátriumklorid-oldattal mossuk. A szerves oldatot magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson (4 kPa) és 30 °C-on bepároljuk. 0,02 g világosbarna 60 lakkot kapunk, amely lényegében a 3-(l-bróm-2- oxo-etil)-2-(4-nitro-benziloxi-karbonil)-8-oxo-7-fenil-acetamido-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én két epimeijének azonos részarányú keverékéből áll.

5. példa

7,14 g 2-benzhidriloxi-karbonil-3-(dimetil-amino-vi iil)-8-oxo-7-tritil-amino-5-oxa-l-aza-biciklo[4.2.0 lokt-2-én E izomernek 50 ml vízmentes tetrahidro [uránnal készült és — 78 °C-ra lehűtött oldatához 10 perc alatt hozzáadjuk 1,72 g brómnak 7 ml vízmentes metilén-kloriddal készült oldatát, 10 percig -78°C-on keverjük, majd hagyjuk - 40 °C-ra melegedni és hozzáadunk 0,39 ml vizet. Tíz perc múlva a reakcióelegy 5 ml-nyi alikvot részét eltávolítjuk és 10 ml etil-acetáttal hígítjuk. Ezt a szerves fázist 5 mi desztillált vízzel, majd 5 ml félig telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. Ezután vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson (4 kPa) és 20 °C-on bepároljuk. A 0,61 g-nyi maradékot * kovasavgéllel

7