187398. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új karbaciklusos vegyületek és ezt tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
187 398 10. példa ( 5E)-( 16RS)-16-metil-3-oxa~18,18,19,19-tetrahidro-6a-karba-prosztaglandin-I2-metiíészter Az 1. példa szerint előállított sav IS mg-jának 5 10 ml metilén-kloriddal készült oldatához 0 'C-on addig csepegtetünk éteres diazometán-oldatot, míg a sárga színeződés tartósan megmarad. Az oldat vákuumban történő bepárlása után a maradékot metilén-klorid/izopropanol 95:5 arányú elegyével 10. kovasavgélen át szüljük és így a metilésztert színtelen olaj alakjában kapjuk. IR: 3600, 3400, 2960, 1740, 1600, 972/cm. 11. példa ( 5E)-( 16RS)-16-metil-3-oxa~18,18,19,19-tetrahidro-N-metánszulfonil-6a-karbá-prosztaglandin~ I2-karboxamid 15 20 Az 1. példa szerint előállított sav 360 mg-jának 8 ml dimetil-formamiddal készült oldatához 0 °C- on 160 mg klórhangyasav-izobutil-észtert és 120 ml trietil-amint adunk. 30 perc után 480 mg metilszulfonamid nátriumsót (metil-szülfonamidból és nát- 25 rium-metilátból készítve) és 2 ml hexametil-foszforsav-triamidot adunk hozzá, és 20 *C-ón 3 órán át keveijük. Ezt követően a reakciókeveréket citrát pufferre (pH 5) öntjük, etilacetáttal többször extraháljuk, a szerves fázist sóoidattal mossuk, magnézi- 30 um-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot kovagélen ;metilénklorid/izopropanollal kromato. ifáljuk és így 160 mg cím szerinti vegyületet kapunk olaj alakjában. IR: 3600, 3400 (széles), 1730, 1600, 970/cm. 35 12. példa (5E)-( 16RS)-16-metil-3-oxa-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karba~proszíaglandin-I2-acetilamid 40 500 mg (5EM16RS)-16-metil-3-oxa-18,18,19,19,-tetradehidro-6a-karba-prosztáglandin-I2-ll,15-bisz-(tetrahidropiraniléter) 15 ml acetonitrillencészített oldatához 25 *C-on 130 mg 45 trietilamint adunk, 0 'C-ra Tiütjük és 95 ml acetilizocianát 10 ml acetonitríllel készített oldatát csepegtetjük hozzá. 25 rC-on 2 órán át keveijük, vákuumban bepároljuk, 100 ml vízzel hígítjuk, 1 n sósav hozzáadásával a pH-t 5-re állítjuk be, éterrel extra- 50 háljuk, a szerves fázist sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A védőcsoportok íehasitása céljából a maradékot 15 ml jégecet/víz/tetrahidrofurán 65: 25 :10 arányú keverékével egy éjszakán át 3Ö *C-on állni 55 hagyjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot kovagélen, metilénklorid/l%-os izopropilalkohollal kromatografáljuk. így 205 mg cím szerinti vegyületet kapunk olaj alakjában. IR: 3600, 1708, 976/cm. 60 65 13. példa (5E)(16RS)-16-metil-3-oxa-18,18,19,19-tetradehidro- 6a-karba-prosztaglandin-I2-karboxamid 200 mg (5E)-(16RS)-metil-3-oxa-18,18,19,19- tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-I2-t 5-ml tetrahidro-furánban oldjuk és 0 ‘C-on 80 mg trietilamint és 90 mg klórhangyasav-izobutil-észtert adunk hozzá. Egy óra múlva 0 'C-on 10 percig ammóniagázt vezetünk az elegybe, majd 1 órán át 25 'C-on állni hagyjuk. Ezt követően 50 ml vízzel hígítjuk, háromszor, egyenként 30 ml metilénkloriddal extraháljuk, az egyesített extraktumokat 20 ml sóoldattal rázzuk össze, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Kromatográfia segítségével kovagélen, kloroform/etilacetát 8 : 2 arányú elegyével tisztítjuk és így 150 mg cím Szerinti vegyületet kapunk, olaj alakjában. IR: 3600, 3540, 3410, 2960, 1670, 978/cm. 14. példa (5E)-( 16RS) - I6-meti!-3-oxa-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-I2-triszhidroximetilamino-metánsó 200 mg (5E)-(16RS)-16-metil-3-oxa-18,18,19,19- tetrahidro-6a-karba-prosztaglandin-I2-t 35 ml acetonitrilben oldunk, majd az oldathoz 65 'C-on , 60 mg trisz-(hidroximetil)-aminometán 0,2 ml vízzel készült oldatát adjuk. Keverés közben hagyjuk lehűlni és a maradékot vákuumban beszárítjuk. A 190 mg cím szerinti vegyületet sűrűnfolyó olaj formájában kapjuk. ÍR: 3380 (széles), 2930, 1715, 1248, 1052, 970/ cm '. 15. példa (5E)-16,16-dimetil-3-oxa-18,18,19,19-tetradehidro-6a~karba~prosztaglandin-I2 \ Az 1. példában leírtakkal analóg módon eljárva 800 mg 2-{(E)-(lS,5S,6R,7R)-7-(tetrahidropirán-2- iloxi)-6-[(E)-(3R)-4,4-dimetíl-3-(tetrahidropirán-2- iloxi)-okt-l-en-6-in-il]-biciklo[3.3.0]oktán-3- ilidén}-etán-l-ol-ból és 352 mg klór-ecetsav-lítiumsóból 450 mg (5E)-16,16-dimetil-3-oxa-18,18,19,19-tetrahidro-6a-karba-prosztaglandin-I2-11,15-bisz(tetrahidropiraniléter)-t kapunk. A védőcsoportok Íehasitása után a cím szerinti vegyület 185 mg mennyiségét kapjuk, színtelen olaj alakjában. IR: 3410 (széles), 2942, 1720, 1423, 974/cm. A cím szerinti vegyület kiindulási anyagát a következőképpen állítjuk elő: 15a. (1 S.5S.6R, 7R) -3,3-etiléndioxi- 7-benzoiloxi-6- -[( E)-( 3 R) -3~hidroxi-4,4-dimetil-okt-l-en-6-irt-ilJ-biciklo[ 3.3.0Joktán. A 3a. példában leírtakkal analóg módon eljárva, 9,4 g (lS,5S,6R,7R)-3,3-etiléndioxi-7-benzoiloxi-6-8
