187398. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új karbaciklusos vegyületek és ezt tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
formil-biciklo[3.3.0]oktánból és 9,1 g 3,3-dimetil-2- oxo-okt-5-in-il-foszfonsav-dimetilészterből a telítetlen keton 9,2 g mennyiségét kapjuk. Nátriumbór-hidriddel végzett redukcióval a cím szerint vegyűlet 3,7 g mennyiségét kapjuk, színtelen olaj alakjában. IR: 3600, 3400, 2942, 1712, 1602, 1589, 972, 949/cm. 15b. (lS,5S,6R,7R)-7-(tetrahidropirán-2-iloxi)-6--[ ( E)-(3R)-4.4,-dimetil-3-( tetrahidropirán-2- -iloxi)-okt-l-en-6-in-il]-biciklo[3.3.0]oktán-3-on. A 3b. példában leírtakkal analóg módon eljárva a 15a. példa szerint előállított alkohol 3,7 g-jából a bisz(tetrahidropiraniléter) 3,4 g mennyiségét kapjuk színtelen olaj alakjában. IR: 2960, 2865, 1737, 970/cm. 15c. 2-{(E)-(lS,5S,6R,7R)-7-(tetrahidropirán-2- -iloxi)-6-[ (E)-( 3R)-4,4-dimetil-3-( tetrahidropirán-2-iloxi)-okt-l-en-6-in-il]-biciklo[3.3.0]oktán-3-ilidén}-etán-l-ol. Az la. példában leírtakkal analóg módon eljárva a 15b. példa szerint előállított keton 3,2 g-jából a cím szerinti vegyűlet 1,1 g mennyiségét kapjuk színtelen olaj alakjában. IR: 3610, 3440, 2942, 2865, 1600, 970/cm. 16. példa (5E)-3-oxa-18,18,19,19~tetradehidro-16,16,20- -trimetil-6a~karba-prosztaglandin-I2 Az 1. példában leírtakkal analóg módon eljárva 800 mg 2-{(E)-(lS,5S,6R,7R)-7-(tetrahidropirán-2- iloxi)-6-[(E)-(3R)-4,4-dimetil-3-(tetrahidropirán-2-iloxi)-non-l-en-6-in-il]-biciklo[3.3.0]oktán-3- ilidén}-etán-l-ol-ból és 346 mg klór-ecetsav-lítíumsóból 431 mg (5E)-3-oxa-18,18,19,19-tetradehidro-16,16,20-trimetil-6a-karba-prosztaglandin-I2 -ll,15-bisz(tetrahidropiraniléter)-t kapunk. A védőcsoportok lehasítása után 178 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában. IR: 3410 (széles), 2936, 1721, 1601, 1432, 1101, 970/cm. A cím szerinti vegyűlet kiindulási anyagát a következőképpen állítjuk elő: 16a. 3,3-dimetil-2^oxo-okt-5-m-il-foszfonsav-dimetil-észter. 7,1 g nátriumhidrid (50%-os olajos szuszpenzió) 220 ml vízmentes tetrahidropiránnal készített szuszpenziójához 24 *C-on 31,5 g 3-metil-2-oxobutil-foszfonsav-dimetilészter 74 ml vízmentes tctrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük, a reakcióelegyet 1,5 órán át keveijük, majd 0 *C-on 111 ml, hexános 1,6 mólos butil-lítium-oldatot csepegtetünk hozzá és további 20 percen át keveijük. Ezt követően az oldatba 0 °C-on 29 g l-bróm-2- pentin 44 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük, és 0 *C-on 3 órán át keverjük. Ezután 3n hidrogén-klorid-oldattal semlegesítjük, vákuumban bepároljuk, 50 ml hátriumklóridoldattal összekeverjük 200-200 ml metilén-kloriddal háromszor extraháljuk, a szerves extraktumot 50-50 ml nátrium-klorid-oldattal ősszerázzuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, végül vákuumban bepároljuk. A maradékot 0,6 torr nyomáson desztillálva (125 ’C) 23 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen folyadék alakjában. IR: 3000, 2962, 2860, 1720/cm. 16b. (lS,5S,6R,7R)-3,3-etiléndioxi-7-benzoiloxi-6--[(E)-(3R)-3-hidroxi-4,4-dimetil-non-l-en-6-inil]-biciklo[3.3.i)]oktán. 0,7 g nátrium-hidrid (55%-qs olajos szuszpenzió) és 60 ml dimetoxi-etán (DME) szuszpenziójához 0 *C-on hozzácsepegtetjük a 16a. példa szerint előállított foszfonát 4,5 g-jának 35 ml DME-vel készített oldatát, és 1 órán át keveijük 0 *C-on. Ezt követően a reakcióelegyet -20 *C hőmérsékleten összekeverjük 4,75 g (lS,5S,6R,7R)-3,3-etiléndioxi-7-benzoiloxi-6-fórmil-biciklo[3.3.0]-oktán 60 ml DME-vel készített oldatával,--20 “C-on, 1,5 órán át keveijük, telített ammónium-klorid-oldatra öntjük és éterrel extraháljuk. A szerves extraktumot Vízzel semlegesre mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot kovasavgélen végzett kromatografálása után éter és hexán 6+4 arányú elegyével a telített keton 4,7 g mennyiségét kapjuk olaj alakjában. IR: 2940, 2860, 1715, 1670, 1627, 948/cm. 4,7 g keton 150 ml metanollal készített oldatához , - 40 *C-on részletekben 2,6 g nátrium-bór-hidridet adunk és - 40 *C-on 1 órán át keverjük i Ezt követően éterrel meghigítjuk, vízzel semlegesre mossuk, magnézium-szulfát ihlett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Kovasavgélen végzett kromatografálással, éter és hexán 7+3 arányú eiegyével először a cím szerinti vegyűlet 1,8 g-ját kapjuk (PG- nomenklatura: 15a-hidroxi), valamint polárosabb komponensként az izomer 15ß-hidroxi-vegyület -1,6 g-ját kapjuk, mindkét termék színtelen olaj. IR: 3610, 3410 (széles), 2943, 1712, 1603, 1588, 970, 948/cm. 16c. (lR,5S,6R,7k)-7-(tetrahidropirán-2-iloxi)-6--[ (E)-( 3R)-4,4,-dimetil-3-( tetrahidropirán-2- -iloxi)-non-l-en-6-in-il]~biciklo[3.3.0]oktán-3-on. A 16b. példa szerint előállított a-alkohol 1.8 gjából és 60 ml metanolban levő 0,7 g káliumkarbonátból álló keveréket szobahőmérsékleten 16 órán át keverünk, argonatmoszférában. Ezt követően vákuumban bepároljuk, éterrel meghígítjuk, és nátrium-klorid-oldattal semlegesre mossuk. Magnéziumszulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot szobahőmérsékleten 16 órán át keveijük ecetsav, víz és tetrahid-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
