187398. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új karbaciklusos vegyületek és ezt tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3-on 45 ml toluollal készült oldatát és 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük. 600 ml éterrel hígítjuk, egyszer vízzel, egyszer 20%-os nátronlúggal kirázzuk, vízzel semlegesre mossuk, magnéziumszulfát felett megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot hexán/éter 3:2 arányú keverékével kovagélen átszűrjük. Termékként 3,7 g telítetlen észtert nyerünk, színtelen olaj formájában. IR: 2945, 2870, 1700, 1655, 970/cm. Az előbb előállított észter 3,9 g-jának 130 ml éterrel készült oldatához, 0 ‘C-on, keverés közben, részletekben 1,2 g lítium-alumínium-hidridet adunk és 0 *C-on 30 percig keverjük. A reagens feleslegét etilacetát cseppenkénti hozzáadásával elbontjuk, 6 ml vizet adunk az oldathoz, 20 ‘C-on két órán át keverjük, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot éter/hexán 3:2 arányú keverékével kovagélen kromatografáljuk. Termékként 1,05 g apóláros vegyületet: 2-{(Z)-(lS,5S,6R,7R)-7- (tetrahidropirán-2-iloxi>6-[(E>(3S,4RS)-4-metil-3-(tetrahidropirán-2-iloxi)-okt-1 -en-6-in-il]-biciklo[3.3.0]-oktán-3-ilidén}-etán-l-ol-t és 2,2 g cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen olaj alakjában. ' IR: 3605, 3450, 2940, 2865, 1600, 970/cm. 2. példa s (5Z)-(16RS)-16-metil-3-oxa-18,18,19,19,-tetrade-hidro-6a-karba-prosztaglandin-I2 • » V. ■ t Az 1. példához hasonlóan, az Iá. példa szerint előállított Z-konfigurációjú allialkohol 490 mgjából a cím szerinti vegyület 85 mg-ját kapjuk, színtelen olaj alakjában. . ' IR: (CHC13): 3340 (széles), 2920, 1722, 1600, 1420, 966/cm. 3. példa (5E)- (16RS)-16 f20-dimetil-3-oxa-18,18,19,19-tetradehidro-óa-karbá-prosztaglandin-lj Az 1. példához hasonlóan, 0,5 g 2-{(E)(1 S,5S,6R,7R)-7-(tetrahidropirán-2-iloxi)-6-((E)(3S,4RS)-4-metil-3-(tetrahidropirán-2-iloxi)-nonl-en-6-in-il]-biciklo[3.3.0]oktán-3-ilidén}-etán-Í-ol-ból és 220 mg lítíum-klóracetátból 260 mg (5E)(16RS)-16,20-dimetil-3-oxa-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-12-11,15-bisz(tetrahidro-piraniléter) állítható elő. A védőcsoportok lehasítása után színtelen olaj alakjában 90 mg dm szerinti vegyületet kapunk. IR: 3400 (széles), 2920,1721,1600,1420,966/cm. A fenti cím szerinti vegyülethez szükséges kiinduló anyagot a következő módon állítjuk elő: 3a. (lR,5S,6R,7R)-3,3-etiléndioxi-7-benzoiloxi-6-f(E)-( 3S.4RS) -3-hidroxi-4-metil-non-l -en-6- inilJ-biciklof 3.3.OJoktán 1,46 g nátriúm-hidrid 130 ml dimetoxi-etánnal (DME) készült 55%-os olajos szuszpenziójához 0 *C-on 9,02 g 3-metil-2-oxo-okt-5-inil-foszfonsavdimetilészter 67 ml DME-vel készült oldatát csöpögtetjük, majd egy óra hosszat 0 *C-on keverjük. Ezt követően -20 *C-on 9,4 g (1R,5S,6R,7R>3,3- etiléndioxU7-benzoiloxi-6-formil-bidklo[3.3.0]oktán 130 ml DME-vel készült oldatát öntjük hozzá, 1,5 órán át -20 *C-on keverjük, majd az oldatot 600 ml telített ammónium-klorid oldatra öntjük, háromszor éterrel extraháljuk. A szerves extraktumot vízzel semlegesre mossuk, magnézium-szulfát felett megszárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot éter/hexán 1:1 arányú keverékével kovagélen kromatografálva 9,1 g a, ß-telitetlen ketont kapunk, olaj formájában. A 9*,1 g keton 300 ml metanollal készült oldatához -40 *C-on, részletekben 5,2 g nátrium-bórhidridet adunk és -40 *C-on 1 órán át keverjük. Ezt követően éterrel hígítjuk, vízzel semlegesre mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Kővágóién, éter/hexán 7: 3 arányú keverékével végzett oszlopkromatográfiával előbb 3,9 g dm szerinti vegyületet PG-nevezéktan: 15a-hidroxi-, valamint poláros komponensként 3,2 g izomer 15ß-hidroxi vegyületet kapunk. IR: 3600, 3400 (széles), 2942, 1711, 1603, 1588, 1276, 968, 947/cm. 3b. (ÍR.5S,6R,7R)-7-(tetrahidropirán-2-üoxi)-6- -[(E)-(3S,4RS) -3- (tetrahídropirán-2-Uoxi)-4- -metil-non-l-en-6-inilJ-biciklof3.3.0]oktán-3-on A 3a. példa szerint előállított 3,6 g a-alkohol és 1,4 g káliumkarbonát 120 ml metanollal készült oldatának keverékét 16 órán át, szobahőmérsékleten, argon védögáz alatt keverjük. Ezt követően vákuumban bepároljuk, éterrel hígítjuk és sólével semlegesre mossuk. Magnézium-szulfát felett megszárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot 16 órán át, szobahőmérsékleten 75 ml ecetsav/víz/tetrahidro-furán 65 :35:10 arányú keverékével keverjük és ezt követően vákuumban bepároljúk. A maradékot kovasavgélen, etilacetát/ hexán 7:3 arányú keverékével szűrjük le és így 2,2 g ketont kapunk, olaj formájában. 2,2 g keton, 2,4 ml dihidro-pirán és 23 mg p-toluol-szulfonsav 75 ml metilén-ldoriddal készült oldatát 30 percig 0 *C-on keverjük. Ezt követően éterrel hígítjuk, hígított nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal kirázzuk, vízzel semlegesre mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. így 3,4 g bisz-tetrahidro-piranilétert kapunk, mely tisztítás nélkül felhasználható a következő lépésben. IR: 2960, 2865, 1738, 970/cm. 3c. 2-{(E)-(lS,5S,6R,7R)-7-(tetrahidropirán-2 -iloxi)-6-[ ( E)-(3S,4RS)-4-metil-3-( tetrahidropirán-2-iloxi)-non-l-en-6-in-ilJ-biciklof 3.3.0 Joktán-3-Ilidén J-etán-l-ol Az la. példához hasonló módon, a 3b. példa szerint előállított keton 3,3 g-jából kromatográfiás izomerelválasztás után apoláros vegyületként 720 nig 2-{(Z)-(lS,5S,6R,7R)-7-(tetrahidropirán-2-1 5 10 15 20 25 30 '35 40 45 4 50 55 60 65
