187398. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új karbaciklusos vegyületek és ezt tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 187 398 2 iloxi)-6-[(K)-l iS,4RS)-4-metil-3-(tetrahidropirán-2-iloxi)-n<in-l-en-6-in-il]-biciklo[3.3.0]oktán-3- ilidén{ -élűit-1-01-t és 1,6 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj formájában. IR: 3600, 3430. 2942, 2863, 1600, 972/cm. 4. példa 15Z)-( lo RSj-16,20-dimetil-3-oxa-18,18,19,19- -tetradehidro-6a-karba-prosztaglándin-I2 Az 1. példához hasonlóan a 3c. példa szerint előállított Z-konfigurációs allilalkohol 0,65 g-jából 120 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj formájában. IR: 3320 (széles), 2925,1720,1600,1420,968/cm. 5. példa (5E)-( 16RS)-16,20-dimetil-3-oxa-19,19,20,20- -tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-I2 Az I. példához hasonlóan 0,75 g 2-{(E)(1 S,5S,6R,7R)-7-(tetrahidropirán-2-iloxi)-6-[(E)(3S,4RS)-4-metil-3-(tetrahidropirán-2-iloxi)-nonl-en-7-inil]-biciklo[3.3.0]oktán-3-ilidén}-etán-l-olból és 330 mg lítium-klór-acetátból 420 mg (5E)(16RS)-16,20-dimetil-3-oxa-19,19,20,20-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-12-11,15-bisz(tetrahidro-piraniléter) állítható elő. A védőcsoportok lehasitása után 180 mg cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen olaj formájában. IR: 3410 (széles), 2925,1722,1601,1420,965/cm. A fenti cím szerinti vegyülethez szükséges kiinr.uló anyagot a következő módon állítjuk elő: Ja. 3-metil-2-oxo-okt-6-inil-foszfonsav-dimetilészter 40 40 g 3-pentin-l-ol 240 ml piridinnel készült oldatához 109 g p-toluol-szulfonsav-kloridot adunk és 48 órán át 0 *C-on keverjük. Ezt követően hozzáadunk 30 ml vizet, 2 óráig keveijük és éterrel hígítjuk. Ezután felváltva kirázzuk 5%-os kénsavval, vízzel, 5%-os nátrium-hidrogénkarbonát oldattal, vízzel semlegesre mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároliuk. A maradékot hexán/éterből átkristályosítjuk. így 80 g tozilátot kapunk (Op. 43 *C). 8,7 g nátriumhidrid szuszpenzióhoz (55%-os olajos szuszpenzió) hozzáadunk 34 g metil-malonésztert és 4 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezt követően szobahőmérsékleten 35 g 1-toziloxi-3-pentin-t és 130 ml DME-t adunk hozzá és & órán át visszafolyató hűtő alatt hevítjük. Ecetsavval semlegesítünk, 130 ml vizet adunk hozzá, éterrel extraháljuk, háromszor vízzel kirázzuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot vákuum-desztillációval 12 torr nyomáson tisztítjuk. 150-156 *C-nál 24 g alkilezett metil-malonésztert kapunk, amelyet 160 ml dimetil-szulfoxidban és 1,5 ml vízben 6 órán át, 7,5 g lítium-kloriddal, visszafolyató hűtő alatt hevítjük Ezt követően az elegyet 400 ml jeges vízre öntjük, éterrel extraháljuk, magnézium-szulfát felett megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradék desztillálásakor 92 *C-on és 12 torr nyomáson 14 g 2-metil-hept-5-in-sav-etilésztert kapunk, színtelen folyadék formájában. 18,6 g metán-foszfonsav-dimetilészter 280 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 73 ml, 1,7 mólos butil-lítium hexános oldatát csepegtetjük - 70 ’C- on, 15 percig keverjük, és lassan hozzáadjuk 10,5 g 2-metil-hept-5-in-sav-etilészter 48 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. 4 órán keresztül keverjük -70 *C-on, semlegesítjük ecetsavval és vákuumban bepároljuk. A maradékot vákuumban 0,6 torr nyomáson és 130 °C-on desztillálva 10,8 g cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen olaj alakjában. 5b. (lR,5S,6R,7R)-3,3-etiléndioxi-7-benzoiloxi-6- -[(£)-( 3S.4RS ) -3-hidroxi-4-metil-non-en-7-inilJ-biciklof 3.3.0 Joktán A 3a. példához hasonlóan 12,2 g (1R,5S,6R,7R)-3,3-etiléndioxi-7-benzoiloxi-6-formil-biciklo[3.3.0]oktán-ból és 11,9 g, az 5a. példa alapján előállított foszfonátból 14,5 g telítetlen ketont kapunk, melyet 8,2 g nátrium-bór-hidriddel redukálva 5,3 g cím szerinti vegyületté alakítunk. IR: 3600, 3410, 2940, 1712, 1602, 1588, 1277, 970, 948/cm. 5c. (lR,5S,6R,7R)-7-(tetrahidropirán-2-iloxi)-6- -[ (E)-3S,4RS)-3-(tetrahidropirán-2-iloxi)-4- -metil-non-l-7-inil]-biciklo[3.3.0]oktán-3-on A 3b. példához hasonlóan 5,3 g, az 5b. példa szerint előállított a-alkoholból 5,4 g bisz-tetrahidro-piranilétert kapunk, színtelen olaj alakjában. IR: 2963, 2866, 1737, 968/cm. 5d. 2-{(E)-(lS,5S,6R,7R)-7-(tetrahidropirán-2- -iloxi)-6-[ (E)-(3S,4RS)-4-melil-3-( tetrahidropirán-2-iloxi)-non-l-en-7-inil]-biciklo[3.3.0 Joktán-3-ilidén}-etán-l-ol Az la. példához hasonlóan az 5c. példa szerint előállított keton 5,3 g-jából, kromatográfiás izomerelválasztás útján apoláros vegyületként 1,4 g 2{(Z).-(1 S,5S,6R,7R)-7-(tetrahidropirán-2-iloxi)-6-[(E)-(3S,4RS)-4-metil-3-(tetrahidropirán-2- iloxi)-non-l-en-7-inil]biciklo[3.3.0]oktán-3-ilidén}etán-l-ol-t és 2,9 g cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen olaj alakjában. IR: 3610, 3400, 2940, 2862, 1600, 970/cm. 6. példa (5Z)-(16RS)-16,20-dimetil-3-oxá-19,19,20,20- tetrade-hidro-6a-karba-prosztaglandin-I2 Az 1. példához hasonlóan, az 5d. példa szerint előállított Z-konügurációjú 810 mg allilalkoholból a cím szerinti vegyületet színtelen olaj alakjában állítjuk elő. IR: 3430 (széles), 2030, 1721, 1600, 968/cm. 5 10. 15 20 25 30 35 40 45 50 5fr 60 65 6
