187398. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új karbaciklusos vegyületek és ezt tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 187 398 2 önmagában ismert módon történik, metil-foszfonsav-dimetil-észter anionja és a (X) általános képletű vegyület egy észtere között végbemenő reakció útján, ahol D, E, R4 jelentése a fenti, és R6 egy 1-5 szénatomszámú alkilcsoportot jelent. A jelen találmány szerinti vegyületek vérnyomáscsökkentő és bronchodilatorikus hatásúak. Ezenkívül alkalmasak a trombocita aggregációk gátlására. Következésképpen az (I) általános képletű prosztaciklinszármazékok értékes gyógyszer-hatóanyagokat képviselnek. Ezenkívül, hasonló hatásspektrum mellett, a megfelelő prosztaglandinokkal összehasonlítva, nagyobb specificitást és mindenek előtt lényegesen hosszabb hatástartamot mutatnak. A PGl2-vel összehasonlítva nagyobb stabilitásúak. Az új prosztaglandinek nagy szövetspecifitása a simaizomzatú szervek vizsgálatánál, mint pl. a tengeri malac ileumon, vagy az izolált nyúl tracheán mutatkozik meg, ahol lényegesen kisebb stimuláció figyelhető meg, mint az E-, A- vagy F-típusú természetes prosztaglandinok alkalmazásánál. Az új prosztaglandin analógok a prosztaglandinokra jellemző tipikus tulajdonságokkal rendelkeznek: mint pl. a perifériás artériás és koronáriás erek ellenállásának csökkentése, a trombocita aggregáció megakadályozása, a lemezes trombusok feloldása, miokardiális citoprotekció, és ezzel a szisztémás vérnyomás csökkentése, anélkül, hogy ezzel egyidejűleg a verőtérfogatot és a koronáriás áramlást csökkentené, agyvérzés kezelése, koronáriás szívbetegségek, koronáriás trombózis, a szívinfarktus, perifériás artéria megbetegedések, arterioszklerózis és trombózis megelőzése, és terápiája, a sokk1 terápia, a bronchokonstrikció gátlása, a gyomorsav szekréció gátlása, a gyomor és bél nyálkahártya citoprotekciója, citoprotekció a májban, a pankreászban, antiallergiás tulajdonságok, a pulmonáris érellenállás és a pulmonáris vérnyomás csökkentése, a veseátáramlás elősegítése, alkalmazása Heparin helyett, vagy kemofiltrációs dialízis adjuvánsaként, vérplazma konzervek konzerválása, különösen vértest konzerveknél, szülési fájdalmak gátlása, terhességi toxikózis kezelése, az agyi átáramlás elősegítése stb. Ezenkívül az új prosztaglandin analógok antiproliferativ tulajdonságokkal rendelkeznek. Az új prosztacikiinek ezenkívül felhasználhatók kombinációkban is, mint pl. ß-blokkolokkal vagy diuretikumokkal. A vegyületek adagja 1-1500 pg/kg/nap, ha ezeket emberek kezelésére használják. Az egységadag a gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyag számára 0,01-100 mg. Ébren lévő, hipertónikus patkányokon 5, 20 és 100 pg/kg testsúly adagban, intravénásán adagolva, a találmány szerinti vegyületek erősebb vérnyomáscsökkentő és hosszabban tartó hatást mutatnak, mint a pGE2 és a PGA2, anélkül, hogy mint a PGE2 hasmenést, vagy mint a PGA2 szivaritmiát okoznának. Narkotizált nyulakon végzett intravénás injektáláskor a találmány szerinti vegyületek a PGE2-höz és a PGA2-höz képest erősebb és lényegesen hoszszabb ideig ható vérnyomáscsökkentést idéznek elő anélkül, hogy a többi simaizomzatú szerveket vagy szervfunkciókat befolyásolnák. A parenterális adagoláshoz steril, injektálható, vizes vagy olajos oldatokat használunk. Az orális alkalmazáshoz például tabletták, drazsék vagy kapszulák alkalmasak. A találmány ezért az (I) általános képletű vegyületeket, valamint a szokásos segéd- és hordozóanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási eljárására is vonatkozik. A találmány szerinti hatóanyagokat a gyógyszerkészítésnél ismert és szokásos segédanyagokkal együtt pl. vérnyomáscsökkentő gyógyszerek előállítására használjuk. Az ampulla esetében az egységadag tartomány 0,1-0,5 mg, a tabletta esetében 0,1-1 mg. 1. példa (5E)~( 16 RS)-16-metil-3-oxa-18,18,19,19-tetradehidro-6a~karba-prosztaglandin~I2- 530 mg 2{(E)-(lS,5S,6R,7R)-7-(tetrahidropirán• 2-iloxi)-6-[(E)-(3S,4RS)-4-metil-3-(tetrahidropirán-2-iloxi)-okM-on-6-in-U]-biciklo[3.3.0]oktán-3-ilidén}-etán-l-ol 3 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához. 10 'C-on 0,77 ml 1,52 mólos, hexános butil-lítium-oldatot adunk, az oldatot 5 percig keverjük, hozzáadunk 3 ml dimetil-formamidot és 4 ml dimetil-szulfoxidot, végül 225 mg lítium-klóracetátot. 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük, az oldatokat jeges vízbe öntjük, 10%-os citromsavoldattal megsavanyítjuk, éterrel extraháljuk, a szerves extraktumot egyszer sóoldattal kimossuk, magnézium-szulfát felett megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradék kovasavgélen történő kromatográfiása után 8:2 arányú etilacetát/izopropanollal 290 mg (5E)-( 16RS)-16-metil-3-oxa-18,18,19,19-tetrahidro-6a-karba-prosztaglandin-I2-l l,15-bisz-(tetrahidro-piraniléter)-t kapunk. ' A védőcsoportok lehasítása céljából 290 mg bisztetrahidro-piranilétert 28 ml ecetsav/víz/tetrahidrofurán 65: 35 :10 arányú elegyével 16 órán át, szobahőmérsékleten keverjük, majd ezt követően vákuumban bepároljuk. A maradékot etilacetát/ecetsav 99:1 arányú elegyével kovagélen kromatografáljuk. így 105 mg címvegyületet kapunk színtelen olaj alakjában. IR: 3350 (széles), 2920, 1720, 1600, 1420, 965 cm1, A fenti cím szerinti vegyület előállításához szükséges kiindulási anyagot a következő módon készítjük el: la. 2-{(E)-(lS,5S,6R,7R)-7-(tetrahidrópirán-2- -iloxi)-6-[(E)-( 3S.4RS) -4-metil-3- (tetrahidropi-rán-2-iloxi) -okt-l-en-6An-il]-biciklo[ 3.3.0 ]oktán-3--ilidén}~etán-l-ol 4,0 g foszfono-ecetsav-trietilészter 80 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 0 *C-on 1,73 g kálium-terc-butilátot adunk, 10 percig keverjük, hozzáadunk 4,45 g (lR,5S,6R,7R)-7-(tetrahidropirán-2-iloxi)-6-[(E)-(3S,4RS)-4-metil-3-(tetrahidropirán-2-iloxi)-okt-l-en-6-inil]-biciklo[3.3.0]oktán-5 10 15 20. 25 30 35 40 & 45 50 55 60 65
