187394. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-(aminoalkil)-11-fenil -5H-dibenzo [b,e] [1,4]diazepinek és ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyaszati készítmények előállítására

1

187 394

2

Analízis a C56H58N608F képletre:

Számított: C 67,46; H 5,86; N 8,43%;

Talált: C 67,88; H 5,68; N 8,44%.

3. példa

A 2. példa szerinti eljárást követjük, de az N-(3- difenil-amino-propiI)-o-(2-fluor-benzamido)-difenil-amin helyett azonos mólnyi mennyiségben az alábbi vegyületek valamelyikét alkalmazzuk: N-(3-dimetil-amino-propil)-o-(2-klór-benzamido)difenil-amin,

N-(3-dimetil-amino-propil)-o-(3-klór-benzamido)difenil-amin,

N-(3-dimetil-amino-propil)-o-(3Tfiuor-benzamid)difenil-amin,

N-(3-dimetil-amino-propil)-o-(2-bróm-benzamido)-difenil-amin,

N-(3-dimetil-amino-propil)-o-(3-bróm-benzamido)-difenil-amin

N-(3-dimetil-amino-propil)-o-(4-klór-benzamido)difenil-amin.

így végtermékként a következő vegyületeket kapjuk:

11 -(2-klór-fenil)-5-(3-dimetil-amino-propil)-5H- dibenzo[b,e][ 1,4]diazepin-fumarát,

11 -(3-klór-fenil)-5-(3-dimetil-amino-propil)-5H- dibenzo[b,e][ 1,4]diazepin-fumarát,

11 -(3-fluor-fenil)-5-(3-dimetil-amino-propil)-5H- dibenzo[b,e][l ,4]diazepin-fumarát,

11 -(2-bróm-fenil)-5-(3-dimetil-amino-propil)-5H- dibenzo[b,e][ 1,4]diazepin-fumarát,

11 -(3-bróm-fenil)-5-(3-dimetil-amino-propil)-5H- dibenzo[b,e][ 1,4]diazepin-fumarát és 11 -(4-klór-fenil)-5-(3-dimetil-amino-propil)-5H- dibenzo[b,e][ 1,4]diazepin-fumarát.

4. példa

5-[3-( 1-ftálimido ) -propilJ-l 1 -fenil-SH-dibenzo[b,e][ 1,4 Jdiazepin

Nitrogén atmoszférában 49,0 g (0,11 mól) N-[3- (1 -ftálimido)-propil-o-(benzamido)-difenil-amin és 152 g (0,99 mól) foszfor-oxiklorid 100 ml 1,1,2,2- tetraklór-etánnal készített oldatát 110 °C-on 64 órán át melegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük 10 °C-ra és óvatosan, részletekben 600 ml jégre öntjük. Az elegyet 20 percig keveijük, majd ammóniumhidroxiddal (tömény) meglúgosítjuk és háromszor, egyenként 100 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített metilén-kloridos kivonatokat vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban 99 °C-on betöményítjük. A maradékot metilalkohollal eldörzsöljük, így 38,5 g (82%) terméket kapunk. Acetonból, majd aceton - metilén-klorid oldószer elegyből végzett átkristályosítás után mustársárga szilárd anyagot kapunk, melynek olvadáspontja 192-194 °C.

Analízis a C30H23N3O2 képletre:

Számított: C 78,76; H 5,07; N 9,18%;

Talált: C 78,44; H 5,02;* N 9,10%.

5. példa

5-[3-(l -ftálimido ) -propil]-ll- (2-fluor-fenil) -5H- dibenzo[ b,e][ 1,4 Jdiazepin

Nitrogénatmoszférában 28,4 g (0,0576 mól) N[3-( 1 -ftálimido)-propil]-o-(2-fluor-benzamido)difenil-amin és 117 g (0,765 mól) foszfor-oxiklorid 57 ml 1,1,2,2-tetraklór-etánnal készített oldatát 110 °C-on 30 óra hosszat melegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük és óvatosan 300 g jégre öntjük, majd keverjük 20 percig. A reakcióelegyet tömény ammónium-hidroxiddal meglúgosítjuk és jeget adunk hozzá, 1 órán át keverjük, és kétszer egyenként 75 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített metilén-kloridos kivonatokat vízzel és telített nátriumklorid oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban 100 °C-on betöményítjük. A maradékot etilalkoholból átkristályosítva 26 g (95%) terméket kapunk. Etilalkohol-etil-acetát oldószerelegyből végzett átkristályosítással sárga szilárd anyagot kapunk, olvadáspont 178-179 'C. Analízis a C3oH22N302F képletre:

Számított: C 75,78; H 4,66; N 8,84%;

Talált: C 75,62; H 4,72; N 8,67%.

6. példa

Az 5. példa szerint járunk el, azonban N-[ 3- (1-ftálimido ) -propilj-o- ( 2-fluor-benzamido)-difenil-amin helyett a következő vegyületek valamelyikét használjuk:

N-3-( 1 -ftálimido)-propil-o-(2-klór-benzamido)difenil-amin,

N-3-( 1 -ftálimido)-propil-o-(3-klór-bertzamido)difenil-amin,

N-3-( 1 -ftálimido)-propil-o-(3-fluor-benzamidö)difenil-amin,

N-3-( 1 -ftálimido)-propil-o-(2-bróm-benzamido)difenil-amin,

N-3-( 1 -ftálimido)-propil-o-(3-bróm-benzamido)difenil-amin,

N-3-( 1 -ftálimido)-propil-o-(4-klór-benzamido)difenil-amin. >

így a következő termékeket kapjuk:

5-[3-( 1 -ftálimido)-propil]-11 -(2-klór-fenil)-5H- dibenzo[b,e][l,4]diazepin,

5-[3-( 1 -ftálimido)-propil]-11 -(3-klór-fenil)-5H- dibenzo[b,e][ 1,4]diazepin,

5-[3-(l-ftálimido)-propil]-ll-(3-fluor-fenil)-5H- dibenzo[b,e][ 1,4]diazepin,

5-[3-(l-ftálimido)-propil]-llr(2-bróm-fenil)-5H- dibenzo[b,e][ 1,4]diazepin,

5-[3-(l-ftálimido)-propil]-l l-(3-bróm-fenil)-5H- dibenzo[b,e][l ,4]diazepin,

5-[3-( 1 -ftálimido)-propil]-11 -(4-klór-fenil)-5H- dibenzo[b,e][ 1,4]diazepin.

7. példa

5-( 3~amino-propil)~ll-fenil~5H~dibenzo[b,e][ 1,4Jdiazepin-hidroklorid

0,035 mól 5-[3-(l-ftálimido)-propil-ll-fenil-5H- dibenzo[b,e][l,4]diazepin, 0,039 mól hidrazin-5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

6