187394. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-(aminoalkil)-11-fenil -5H-dibenzo [b,e] [1,4]diazepinek és ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyaszati készítmények előállítására
1 187 394 2 hidrát és 175 ml etilalkohol (190?-os, proof-rendszer szerint) keverékét 2,5 órán át melegítjük visszafolyató hűtő alatt, majd a reakcióelegyet néhány órán át állni hagyjuk. Ezután hozzáadjuk 10 ml tömény sósav 50 ml vízzel készitett oldatát és ismét néhány órán át keverjük a reakcióelegyet. Ezt követően szűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A hidroklorid sót izopropilalkoholból való átkristályosítással különítjük el és csökkentett nyomáson megszárítjuk. 8. példa 5-( 3-amino-propil )-ll-( 2-fluor-fenil) -5H-dibenzo[b,e][ 1,4 Jdiazepin 24,0 g (0,050 mól) 5-[3-(l-ftálimido)»propil]-ll(2-fluor-fenil)-5H-dibenzo[b,e][l,4]diazepin, 2,8 g (0,060 mól) hidrazin-hidrát (85%-os) és 250 ml 95%-os etilalkohol keverésben tartott szuszpenzióját visszafolyató hűtő alatt melegítünk 16 óra hoszszat. Az oldatot lehűtjük 30 °C-ra, 25 ml tömény sósavat és 125 ml vizet adunk hozzá és a reakcióelegyet 60-70 °C-on két óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet lehűtjük, szűrjük és az etanolt a szűrletből bepárlással eltávolítjuk. A maradék vizes keveréket leszűrjük ismét és ezt a szűrletet 30 g nátriumhidroxid granulátum és jég hozzáadásával meglúgosítjuk, majd háromszor, egyenként 50 ml metilén-kloríddal extraháljuk. Az egyesített metilénklorídos kivonatokat 50 ml vízzel és 30 ml telített vizes nátrium-kloriddal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban betőményitjük. A kapott 18 g kristályos maradékot izopropilalkohol-izopropiléter (csontszénnel kezelt) oldószerelegyéből átkristályosítva 9,5 g anyagot kapunk. A szűrletből 3,5 g sárga szijárd anyagot kapunk, olvadáspontja 143,5-145 °C. A teljes hozam 75%. Analízis a C22H20N3F képletre: Számított: C 76,50; H 5,84; N 12,16%; Talált: C 76,36; H 5,98; N 11,86%. 9. példa A 8. példa szerinti eljárást követjük, azonban az 5-[3-( 1 -ftálimido)-propil]-11 -(2-fluor-fenil-5H- dibenzo[b,e][l,4]diazepin helyett azonos mólnyi mennyiségben a következő anyagok valamelyikét. használjuk: 11 -(2-klór-fenil)-5-[3-( 1 -ftálimido)-propil]-5H- dibenzo[b,e][l ,4]diazepin, ll-(3-klór-fenil)-5-[3-(l-ftálimido)-propil]-5H- dibenzo[b,e][ 1,4]diazepin, 11 -(3-fluor-fenil)-5-[3-( 1 -ftálimido)-propil]-5H- dibenzo[b,e][ 1,4]diazepin, ll-(2-bróm-fenil)-5-[3-(l-ftálimido)-propil]-5H- dibenzo[b,e][l ,4]diazepin, 11 -(3-bróm-fenil-5-[3-( 1 -ftálimido)-propil-5H- dibenzo[b,e][ 1,4]diazepin, 1 l-(4-klór-fenil)-5-[3-(l-ftálimido)-prQpil]-5H- dibenzo[b,e][ 1,4]dziazepin. Termékként a következő vegyületeket kapjuk: 5-(3-amino-propil)-11 -(2-klór-fenil)-5H-dibenzo[b,e][l,4]diazepin, 5-(3-amino-propil)-11 -(3-klór-fenil)-5H-dibenzo[b,e][l,4]diazepin, 5-(3-amino-propil)-ll-(3-fluor-fenil)-5H-dibenzo[b^][l,4]diazepin, 5-(3-amino-propil)-11 -(2-bróm-fenil)-5H-díbenzo[b,e][l,4]diazepin, 5-(3-amino-propil)-11 -(3-bróm-fenil)-5H-dibenzo[b,e][l,4]diazepin és 5-(3-amino-propil)-11 -(4-klór-fenil)-5H-dibenzo[b,e][l,4]diazepin. 10. példa N-metil-J l-fenil-5H-dibenzo[b,e] [ 1,4 Jdiazepin-5- propán-amin-hidroklorid Az 5-(3-amino-propil)-l l-fenil-5H-dibenzo[b,e]-[1,4]diazepin hidroklorídját úgy alakítjuk át szabad bázissá, hogy híg nátrium-hidroxid-oldat és nretilén-klorid között megosztjuk, majd a metilén-kloridos fázist szárítjuk és bepároljuk, a maradékhoz vízmentes benzolt adunk és ismét betőményitjük a benzol kiűzésével. A kapott szabad bázist feloldjuk nagy feleslegben vett frissen desztillált ortohangyasav-trietilészterben és néhány órán át visszafolyató hűtő alatt melegítjük. A reakcióelegyet vákuumban betőményitjük, etanolt .adunk hozzá, majd ismét betőményitjük. A kapott imidátot etanolban oldjuk és 15-20 °C-on nátrium-bórhidridet adunk hozzá keverés közben, addig amíg vékonyréteg kromatográfiásan a kiindulóanyag már csak jelentéktelen mennyiségben mutatható ki. A reakcióelegyet lehűtjük és fokozatosan vizet öntünk rá, majd etilacetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos réteget semlegesre mossuk, sóval telítjük, szűrjük és bepároljuk. A nyers szabad ‘bázist oszlopkromatográfiai úton elkülönítjük és éteres sósavval reagáltatjuk. A cím szerinti terméket kapjuk, melyet átkristályosítással tisztítunk. 11. példa N-metil-11-(2-fluor-fenil) -5H-dibenzo[ b.e ][ 1,4]diazepin-5-propán-amin-oxalát [1:1] 10,0 g (0,029 mól) 5-(3-amino-propil)-ll-(2- fluor-fenil)-5H-dibenzo[b,e][l,4]diazepin 150 ml frissen desztillált ortohangyasav-etilészterben készített oldatát nitrogén atmoszférában visszafolyató hűtő alatt melegítjük 10 óra hosszat. A lehűtött oldatot vákuumban betőményitjük. A maradékot 100 ml vízmentes etanolban oldjuk és az oldatot vákuumban betőményitjük. A maradékot 200 ml vízmentes etanolban oldjuk, és az oldatot lehűtjük 27 °C-ra. Ezután 7,8 g nátrium-bórhidridet adunk hozzá és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 80 órán keresztül keverjük. Újabb 3 g nátrium-bórhidridet adunk a reakcióelegyhez, majd 35 °C-on 1,25 órán át keverjük és ezután 1 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt melegítjük. A reakcióelegy lehűtése után részletekben 70 ml vizet adunk hozzá. A keveréket 600 ml vízzel hígítjuk és háromszor, egyenként 75 ml éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatokat egyesítjük, vízzel ismételten mossuk addig, amíg a mosóvíz pH-ja a mosás után is semleges 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
