187394. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-(aminoalkil)-11-fenil -5H-dibenzo [b,e] [1,4]diazepinek és ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyaszati készítmények előállítására
1 187 394 2 lárd anyagnak etilalkoholból való átkristályosítása után 1,5 g mély sárga szilárd anyagot kapunk, melynek olvadáspontja 103,5-105 °C. Analízis a C23H21N3O2 képletre: Számított: C 74,38; H 5,70; N 11,31%; Talált: C 74,01; H 5,67; N 11,21%. 9. előállítási eljárás N-f 3-(l -ftálimido ) -propilJ-o-( benzamido ) ~difemiattiin 40 g (0,108 mól) N-[3-(l-ftálimido)-propil]-oamino-difenil-amin és 11,4 g (0,113 mól) vízmentes trietil-amin 200 ml vízmentes metilén-kloridban készített oldatához cseppenként 15-20 °C-on 15,8 g (0,113 mól) benzoil-kloridot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 óra hosszat keverjük, majd leszűrjük. A szűrletet egymás után mossuk egyszer 50 ml vízzel, kétszer 50 ml 5%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal, egyszer 50 ml vízzel, végül 30 ml telített nátrium-klorid-oldattal, szárítjuk és betöményítjük. A maradék tömegspektroszkópiai vizsgálat szerint a cím szerinti termék, súlya 5 g-10. előállítási eljárás N-f 3- (1-ftálimido ) -propil J-o-( 2-fluor-benzamido)-difenil-amin 36,6 g (0,099 mól) N-[3-(l-ftálimido)-propil]-oamino-difenil-amin, 10,5 g (0,104 mól) trietil-amin, 2 g porított molekulaszita és 200 ml metilén-klorid keverésben tartott elegyéhez 16,3 g (0,103 mól) 2-fluor-benzoil-kloridot adunk. A reakcióelegyet 3 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd leszűrjük. A szürletet mossuk sorrendben 100 ml vízzel egyszer, 100 ml 10%-os nátrium-hidroxiddal egyszer és 50 ml vízzel egyszer, majd nátrium-szulfát felett megszárítjuk és vákuumban betöményítjük. A maradékot etil-acetát - izopropiléter oldószerelegyből átkristályosítva 35,4 g (62,5%) cím szerinti terméket kapunk. Etil-acetát - izopropiléter oldószerelegyből végzett újabb átkristályosítás után fehér pelyhes szilárd anyagot kapunk, melynek olvadáspontja 116-117 °C. Analízis a képletre: Számított: C 73,01; H 4,90; N 8,51%; Talált: C 73,14; H 4,88; N 8,49%. 11 11. előállítási eljárás Ha a 10. előállítási eljárás során az N-3-( 1-ftálimido)-propil-o-amino-difenil-amint az alábbi savkloridok valamelyikével reagáltatjuk: 2- klór-benzoil-klorid, 3- klór-benzoiI-klorid, 3-fluor-benzoil-klorid, 2- bróm-benzoil-klorid, 3- bróm-benzoil-klorid, 4- klór-benzoil-klorid termékként a következő vegyületeket kapjuk: N-[3-( 1 -ftálimido)-propil]-o-(2-klór-benzamido)difenil-amin, N-[3-( 1 -ftálimido)-propil]-o-(3-klór-benz.amido)difenil-amin, N-[3-(l-ftálimido)-propil]-o-(3-fluor-benzamido)difenil-amin, N-[3-( 1 -ftálimido)-propil]-o-(2-bróm-benzamido)difenil-amin, N-[3-(l-ftálimido)-propil]-o-(3-bróm-benzamido)difenil-amin, N-[3-( l-ftálimido)-propil]-o-(4-klór-benzamido)difenil-amin. 1. példa 5-' 3-dimetil-amino-propil )-l 1 -fenil-5 H-dibenzo[b,e][ 1,4]diazepin-Jumarát [1:1} 18,9 g (0,05 mól) N-(3-dimetil-amino-propil)-obenzamido-difenil-amin és 32,19 g (0,2 mól) foszfor-oxiklorid 50 ml 1,1,2,2-tetraklór-etánban lévő, keverésben tartott elegyét 150 °C-on nitrogén atmoszférában 1,5 óra hosszat melegítjük. A reakció elegyet kissé lehűtjük és kb. 1000 ml tört jégre öntjük, majd hígítjuk vízzel olyan mértékben, hogy a végső térfogat 1000 ml legyen. A vizes szuszpenziót metilén-kloriddal kétszer extraháljuk és a melilén-kloridos fázist leöntjük. A vizes réteget 3 N nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk és háromszor 250-250 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A három metilén-kloridos oldatot egyesítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. így 13,8 g olajos maradékot kapunk, mely a cím szerinti vegyület szabad bázisa. Az olajat forró izopropilalkoholban oldjuk és 4,5 g (0,039 mól) fumársavval reagáltatjuk. A fumarátot szűréssel összegyűjtjük és megszárítjuk. 13,0 g terméket kapunk, melynek olvadáspontja 168-170 °C. Analízis a C28H23N304 képletre: Számított: C 71,32; H 6,20; N 8,91%; Talált: C 71,19; H 6,19; N 8,89%. 2. példa 11 - (2-fluor-fenil) -5-dimetil-amino-propil) -5 H- dibenzofb ,e] f 1,4 ] diazepin-fumarát-hemihidrát Nitrogénatmoszférában 7,56 g (0,0193 mól) N(3-dimetil-amino-propil)-o-(2-fluor-benzamido)difenil-amin és 24,7 g (0,161 mól) foszfor-oxiklorid oldatát 16 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazása mellett melegítünk. A reakcióelegyet lehűtjük és óvatosan, részletekben 50 g jégre öntjük, majd 15 percen át keverjük. Az oldatot tömény ammónium-hidroxiddal meglúgosítjuk és háromszor egyenként 50 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített metilén-kloridos kivonatokat 50 ml vízzel, majd 30 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban betöményítjük. A maradékot fumarát sóvá alakítjuk és a sót háromszor átkristályosítjuk izopropilalkohol - izopropiléter oldószerelegyből. További két, metil-cianid - vizoldószerelegyből végzett átkristályosítás után 2 g sárga szilárd anyagot kapunk, olvadáspont 155-159 °C (145-150 °C-nál fázis átalakulás). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
