187394. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-(aminoalkil)-11-fenil -5H-dibenzo [b,e] [1,4]diazepinek és ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyaszati készítmények előállítására
1 187 394 2 4. előállítási eljárás N- ( 3-dimetil-amino-propil) -o-henzamido-difenilamin 15,5 g (0,0575 mól) N-(3-dimetil-amino-propil> o-amino-difenil-amin 100 ml piridinben készített, kb. 5 °C-ra lehűtött oldatához nitrogén atmoszférában 17,8 g (0,063 mól) benzoil-kloridot adunk. Kis mennyiségű benzollal kimossuk'a? edényben lévő maradék benzoil-kloridot. A reakcióelegyet egy óra hosszat keverjük, majd az edényt bedugaszoljuk és 1 hétvégére hűtőszekrénybe tesszük. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékként kapott olajat 100 ml metilén-kloridban oldjuk, az oldatot egyszer 150 ml 3 N nátrium-hidroxídoldattal és háromszor 250 ml vízzel mossuk. A metilén-kloridos réteget magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradék piridint ezután nagyvákuumban (26,66 Pa) egy éjszaka alatt eltávolítjuk. A maradék olaj (szabad bázis) súlya 24,9 g. Az oxalát sót úgy állítjuk elő, hogy 4,0 g szabad bázis izopropilalkoholban készített forró oldatához 1,35 g (0,0107 mól) oxálsav-dihidrátot adunk. A kicsapódott oxalát só a cím szerinti termék oxalátja, súlya 3,5 g, 162-165 'C-on megömleszthető. A sót egy óra hosszat 97-98 °C-on szárítjuk (propilalkoholban végzett visszafolyatás), és további egy éjszakán át, szobahőmérsékleten, 0,1 Hgmm nyomáson. Analízis a C26H29N3Os képletre: Számított: C 67,37; H 6,31; N 9,06%; Talált: C 67,42; H 6,35; N 9,01%. 5. előállítási eljárás N- ( 3-dimetil-amino-propil) -o- ( 2-fluor-benzami do) -difenil-amin 12,0 g (0,0444 mól) N-(3-dimetil-amino-propil)-o-amino-difenil-amin 4,7 g (0,0466 mól) Érietilamin és 150 ml vízmentes metilén-klorid keverésben tartott elegyéhez cáeppenként 15-20 °C-on 7,4 g (0,0466 mól) 2-fluor-benzoil-kloridot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 óra hosszat keverjük, majd leszűrjük. A szűrletet 25 ml vízzel, kétszer egyenként 25 ml 5%-os nátrium-hidroxidoldattal, egyszer több mint 25 ml vízzel, majd 25 ml telitett nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban betöményítjük. A maradékot izopropiléterben eldörzsöíve 12,5 g (72,5%) terméket kapunk. Izopropilalkohol - izopropiléter oldószerelegyjből átkristályosítva fehér szilárd anyagot kapunk, melynek olvadáspontja 64-65 °C. Analízis a C24H26N3OF képletre: ’ ' Számított: C 73,63; H 6,69; N 10,73%; Talált:^ C 73,49; H 6,70; N 10,61%. 6. előállítási eljárás Az 5. előállítási eljárást követve, azonban 2-fluor-benzoil-klorid helyett 2-klór-benzoil-kloridot, 3-klór-benzoil-kloridot, 3-fluor-benzoil-kloridot, 2- bróm-benzoil-kloridot, 3- bróm-benzoil-kloridot és 4- klór-benzoil-kloridot alkalmazva a következő termékeket kapjuk: N-(3-dimetil-amino-propil)-o-(2-klór-benzamido)difenil-amin, N-(3-dimetil-amino-propil)-o-(3-klór-benzamido)difenil-amin, N-(3-dimetil-amino-propil)-o-(3-fluor-benzamido)-difenil-amin, N-(3-dimetil-amino-propil)-o-(2-bróm-benzamido)-difenil-amin, N-(3-dimetil-amino-propiI)-o-(3-bróm-benzamido)-difenil-amin és N-(3-dimetil-amino-propil)-o-(4-klór-benzamido)difenil-amin. 7. előállítási eljárás N-[ 3-( l-ftálimido)~propil]-o~nitro-difenil-amin Nitrogén atmoszférában 53,6 g (0,25 mól) 2-nitro-difenil-amin 100 ml vízmentes dimetil-formamidban készitett oldatát cseppenként 30-35 °C-on 30 perc alatt 18 g (0,375 mól) nátrium-hidrid (50%os, olajban) 100 ml vízmentes dimetil-formamidban készített, keverésben tartott szuszpenziójához adjuk. A reakcióelegyet 3 óra hosszat szobahőmérsékleten keveqük. 80,4 g (0,30 mól) N-(3-brómpropil)-ftálimid 100 ml dimetil-formamidban készített oldatát adjuk hozzá cseppenként, 45 perc alatt. A reakcióelegyet 34 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. A nátrium-hidrid felesleget hatástalanítjuk 50 ml víz óvatos, cseppenként történő hozzáadásával és az oldatot vákuumban 90 °C-on betöményítjük. A maradékot 300 ml etil-acetát és 400 ml hígított vizes nátrium-hidroxid között megosztjuk. A szerves fázist egyszer mossuk 100 ml 10%-os nátrium-hidroxid-oldattal, majd háromszor egyenként 100 ml vízzel. A szerves fázist ezután nátriumszulfát felett szárítjuk és a maradékot betöményítjük, így 50 g anyagot kapunk. Etil-acetát-izopropiléter oldószerelegyből végzett kétszeri átkristályosítás után világos vörös szilárd anyagot kapunk, melynek olvadáspontja 116-117 “C. Analízis a C23HigN304 képletre: Számított: C 68,82; H 4,77; N 10,47%; Talált: C 68,64; H 4,76; N 10,37%. 8. előállítási eljárás N-f 3-( 1-ftálimido ) -propil]-o-amino-difenil-amin 20 g (0,050 mól) N-[3-(l-ftálimido)-propil]-onitro-difenil-amín 225 ml etil-acetát - vízmentes etilalkohol 9 : 1 oldószerelegyben készített oldatának és 4,9 g palládium-hidroxidnak (20%, szénre felvive) a keverékét Parr-lombikban rázzuk 2 V* órán át, szobahőmérsékleten, 253,7 MPa hidrogénnyomáson. A reakcióelegyet leszűrjük, a szűrletet vákuumban betöményítjük, igy 18,0 g maradékot kapunk. A maradékból 2,0 g-ot izopropílalkohol-víz oldószerelegyből átkristályosítunk. A szi5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
