187394. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-(aminoalkil)-11-fenil -5H-dibenzo [b,e] [1,4]diazepinek és ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyaszati készítmények előállítására
1 2 . 187 394 5H-dibenzo[b,e][l,4]diazepint, ahol X jelentése a fenti, hidrazinnal és egy savval reagáltatjuk, és a kapott I általános képletű vegyületet, amelyben R1 és R2 egyaránt hidrogénatomot jelent, kívánt esetben ortohangyasav-etilészterrel, majd nátrium- 5 bórhidriddel olyan I általános képletű vegyületté alakítjuk, amelyben R1 hidrogénatom és R2 metilcsoport, és kívánt esetben az I általános képletű vegyületet ismert módon savaddíciós sóvá alakítjuk. 10 A II általános képletű vegyületek gyűrűzárással járó dehidratálását és a kapott III általános képletű vegyületek ftalimido-csoportjának amino-csoporttá való átalakítását, vagyis ez utóbbi vegyületek hidrazinnal és egy savval való reagáltatását az 15 A reakcióvázlaton szemléltetjük. Megjegyezzük, hogy a III általános képletű vegyületek szintén új vegyületek. Az olyan I általános képletű vegyületeket, amelyek az 5-helyzetben 3-monometilpropil-csoportot 20 tartalmaznak, úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő 3-aminopropil-vegyületet ■ ortohangyasav-etilészterrel, majd nátrium-bórhidriddel reagáltatjuk. [Crocket és Blanton módszere, 1974(1) 55-6 Synthesis]. A reakciót a B reakcióvázlaton mutatjuk 25 be. A II általános képletű benzamido-vegyületeket előállíthatjuk a 907 646 számú brit szabadalmi leírásban ismertetett eljárás alábbiak szerint módosított változatával. 30 A VI képletű o-nitro-difenilamint 3-(l-ftalimido)-l-klór-propán oldatával reduktiven alkilezzük. Azután a kapott V képletű vegyület nitro-csóportját palládium/szén katalizátoron hidrogénnel redukáljuk. Ekkor a megfelelő o-amino-vegyületet, a IV 35 képletű vegyületet kapjuk. Az orto-helyzetű aminocsoportot azután egy benzoil-halogeniddel vagy egy szubsztituált benzoil-hálogeniddel reagáltatjuk. Ekkor a II általános képletű vegyülethez jutunk. Ezt a reakciósort a C reakcióvázlaton mutat- 40 juk be. A reakcióvázlaton szereplő V’, IV’ és II’ képletekben (melyek rendre az V, IV és II képleteknek felelnek meg) Q ftalimido-csoportot jelent. A találmányt áz alábbi példákkal világítjuk meg közelebbről az oltalmi kör korlátozása nélkül; 45 megjegyezzük, hogy a találmány az 1-6. előállítási eljárásra, illetőleg az 1-3. példára nem terjed ki. kloriddal extraháljuk. Az egyesített metilén-kloridos extraktumokat 50 ml vízzel és 25 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. így 34 g (81%) cím szerinti vegyületet kapunk, szabad bázis formájában. A szilárd anyagot hidrokloriddá alakítjuk hidrogén-kloriddal reagáltatva és kétszer izopropiléter - izopropilalkohol oldószerelegyből átkristályosítva. A kapott aranysárga anyag olvadáspontja 147,5-149 °C. Analízis a C^P^NjC^Cl képletre: Számított: C 60,80; H 6,60; N 12,51%; Talált: C 60,76; H 6,64; N 12,38%. 2. előállítási eljárás N-(3-dimetil-aminp-propil) -o-amino- difenil-amin 32,0 g (0,107 mól) N-(3-dimetif-amino-propil)-onitro-difenil-amin (forráspont 155 °C/53,33 Pa-174 °C/43,99 Pa), 100 ml etilalkohol (200°-os, proofrendszer szerint) és 1,5 g 10%-os, szénre felvitt palládium katalizátor keverékét hidrogén atmoszférában szobahőmérsékleten 1 óra hosszat rázzuk. Miután körülbelül az elméleti mennyiségű hidrogén abszorbeálódott, a katalizátort celit szűrőn keresztül leszűrjük és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot nagyvákuumban a következők szerint desztilláljuk: Frakció Forráspont °C mennyiség g 80-130/26,7 Pa 4,0 130-137/26,7 Pa 7,0 137-142/26,7 Pa 15,5 Vékonyrétegkromatográfia szerint, melyet 20% metilalkoholt és 80% benzolt tartalmazó oldószereleggyel szilikagélen végeztünk, a 3. frakció a teljesen tiszta végterméket tartalmaztá. 3, előállítási eljárás N- (3-dimetil-amino-propil)-o-amino-difenil-amin dihidroklorid I. előállítási eljárás N- (3-dimetil-amino-propU)~o-nitro-difenil-amin~ hidrohlorid 50 30,0 g (0,140 mól) 2-üi’tro-difenil-amin, 84,0 g (1,05 mól) 50%-os nátrium-hidroxid, 33,0 g (0,210 55 mól) 3-dimetil-amino-propil-kiorid hidroklorid, 4,5 g (0,014 mól) tetrabutil-ammónium-bromid és 60 ml toluol keverésben tartott elegyét 4 óra hoszszat a visszafolyatás hőmérsékletén melegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük, 100 ml vízzel és 100 ml 60 toluollal hígítjuk. A rétegeket elkülönítjük és a szerves fázist háromszor 100 ml 3 N sósav-oldattal és egyszer 50 ml vízzel extraháljuk. Az egyesített vizes extraktumokat 50%-os nátrium-hidroxidoldattal meglúgosítjuk és kétszer 100 ml metilén- 65 35,5 g (0,118 mól) N-(3-dimetil-amino-propil)-onitro-difenil-amin (szabad bázis) 175 ml 95%-os etilalkoholban készített oldatát és 4,0 g palládiumhidroxidot (20%-os, szénre felvive) Parr-lombikban két óra hosszat szobahőmérsékleten 282,69 MPa hidrogénnyomáson rázzuk. A reakcióelegyet leszűrjük és a szűrletet vákuumban betöményítjük. A maradék szabad bázist hidrogén-kloriddal reagáltatjuk izopropilalkohol-víz oldószerelegyben, így megkapjuk a dihidroklorid sót. Átkristályosítás után tézs színű szilárd anyagot kapunk, melynek olvadáspontja 224-230 °C (bomlik). Analízis a C17H2sN3CÍ2 képletre: Számított: C 59,65; H 7,36; N 12,28%; Talált: C 59,61; H 7,41; N 12,27%. 3
