187393. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenil-szubsztituált pirido [1,4] benzodhazepinek, valamint ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 187 393 2 A találmány célja, hogy eljárást biztosítson új 6-aril-llH-pirido[l,4]benzodiazepinek és gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik előállítására, továbbá eljárást biztosítson ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A találmányt és annak előnyeit leírásunkban részletesen ismertetjük. Az említett vegyületek előállítási eljárását az A reakcióvázlaton szemléltetjük. Az Iw általános képletű vegyületek egyes típusainak további előállítási lehetőségét a B reakcióvázlaton mutatjuk be. Az intermedier metanon-vegyületeket oly módon állítjuk elő, hogy egy IV általános képletű halogén-amino-piridint és egy III általános képletű amino-benzofenont melegítünk. A melegítést rövidebb ideig folytatjuk, mint amennyi a piridobenzodiazepinné való átalakuláshoz, nevezetesen a gyűrűzáráshoz szükséges a kémiai ionizációs tömegspektroszkópiai elemzés alapján. így például a [2-(3-amino-2-piridil)-amino]-fenil-metanonok előállítása esetén a reakció mintegy 1-1,5 órán át tart 170-200 °C hőmérsékleten. A metanonokat, mint főtermékeket kívánt esetben elkülöníthetjük úgy, hogy a reakcióelegyet lehűtjük és egy megfelelő szerves oldószert, például metilén-kloridot adunk hozzá. Az oldószer kioldja a nem reagált kiindulási anyagokat és az la általános képletű ciklizált terméket. Ezután a szokásos elkülönítési módszerekkel dolgozzuk fel a reakcióterméket, így például megosztjuk az oldószer és vizes bázis vagy metanolos vizes bázis között, majd mossuk, megszárítjuk, a szerves oldószert kidesztilláljuk, és egy oldószerből átkristályosítjuk a terméket. Az la és Ia-1 általános képletű helyettesítetlen pirido-benzodiazepineket, vagyis az R szubsztituensként hidrogénatomot tartalmazó Iw általános képletű vegyületeket az A reakcióvázlaton bemutatott módon úgy állítjuk elő, hogy a tisztított vagy nyers IIW általános képletű vegyületet tovább melegítjük egy protonmentes oldószerben, amikor is az gyűrűzárással la általános képletű vegyületté alakul át. A reakció közben képződött vizet valamilyen ismert módszerrel eltávolítjuk: eljárhatunk például úgy, hogy a reakcióelegyet egy Dean-Stark feltéttel ellátott edényben forraljuk. A melegítést azonban nem szükséges megszakítani az intermedier vegyület képződésekor. Általában kielégítő, ha az eredeti reakcióelegyet, vagyis a III és IV általános képletű vegyületeket tartalmazó reakcióelegyet hosszabb ideig melegítjük, míg a gyűrűzárás végbemegy. Az la általános képletű vegyületek képződéséhez vezető gyűrűzárás hőmérsékletének és idejének összefüggése bizonyos mértékig aszerint változik, hogy milyen reagenseket használunk. A melegítést addig kell folytatni, amíg a kívánt tennék képződése a kémiai ionizációs tömegspektroszkópiás vizsgálat szerint végbemegy. A kapott helyettesítetlen pirido-benzodiazepineket egy oldószer, így például metilén-klorid és vizes bázis közötti megosztással, az oldószeres fázis mosásával és megszárításával, majd bepárlásával és egy megfelelő oldószer rendszerrel, például aceton-benzol elegy által végzett kromatografálással tisztítjuk. Ezt a termekét nátrium-bór-ciánhidrinnel való redukcióval alakíthatjuk át a megfelelő dihidrodiazepinné. Ha az la, illetve Ia-1 általános képletű vegyületeket valamely alkil-halogeniddel reagáltatjuk, akkor olyan Iw általános képletű vegyületeket állíthatunk elő, melyeknél R jelentése alkilcsoport. Ezt követően azokat az Iw képletű vegyületeket, melyeknél n értéke 0, kívánt esetben - az említett módon - ná trium-bór-ciánhidriddel redukálhatjuk. Az Ib és Ib-1 általános képletű szubsztituált pirido-benzodiazepineket, vagyis az R szubsztituensként alk^Q csoportot [ahol Q jelentése N—R1 R2 csoport] tartalmazó vegyületeket az A reakcióvázlaton*bemutatott módon a következőképpen állítjuk elő. Az la (vagy Ia-1) általános képletű vegyületekbe, melyek R szubsztituensként hidrogénatomot tartalmazó Iw általános képletű vegyieteknek felelnek meg, alkil-amino-csoportot vagy alkil-arninocsoporttá átalakítható csoportot, viszünk be. E Vegyületeket előbb nátrium-hidriddel reagáltatjuk, majd egy a halo-alk^Q általános képletnek megfelelő reagenssel. Ez utóbbi képletben alk1 jelentése a fenti, halo jelentése halogénatom és Q jelentése -M-( 1-4 szénatomos alkil)2, 1 -piperidil-, 4-morfolino-, 1-ftalimido- vagy (2) általános képletű csoport vagy halogénatom. A vegyületeket egy oldószerben, például dimetil-formamidban szuszperrdáljuk, és keverés közben hozzáadjuk nátrium-hidridnek ugyanazzal az oldószerrel készített szuszpenziójához. A halo-alk'-Q általános képletű reagenst (vagyis az alkil-amino-csoportot vagy az azzá átalakítható csoportot tartalmazó reagenst) szobahőmérsékleten adjuk a reakcióelegyhez, és a reakcióelegyet addig keverjük, míg a reakció teljesen végbemegy. A reakció végbemenetelét például vékonyréteg kromatográfiával Határozhatjuk meg. A reagálatlan nátrium-hidrid elbontására a reakcióelegyet vízbe öntjük, és a terméket egy oldószerrel, például metilén-kloriddal extraháljuk. A metilén-kloridos extraktumból egy vizes savval extraháljuk a terméket, és semlegesítéssel választjuk, ki. A terméket metilén-kloriddal újra extraháljuk, az extraktumot bepároljuk, majd a terméket egy savaddíciós só, így például fumarát, hidroklorid, oxalát vagy maleát alakjában csapjuk ki. A savaddíciós só kinyerése és tisztítása után a szabad bázist általában úgy kaphatjuk meg, hogy a sót egy vizes bázis és egy oldószer, - például metilén-klorid - között megosztjuk, és a metilén-kloridos fázist bepároljuk. A megfelelő dihidrodiazepineket nátrium-bór-ciánhidrines redukcióval állíthatjuk elő ebből a termékből. Más módon eljárhatunk úgy is, hogy Q szubsztituensként halogénatomot tartalmazó Ib általános képletű vegyületeket egy dialkil-aminnal reagáltatunk, amikor is ezek Q szubsztituensként -N-(rövidszénláncú alkil)2-csoportot tartalmazó vegyületekké alakulnak át. Ez utóbbi átalakítást a B reakcióvázlatpn szemléltetjük. Az Ic általános képletű primer aminokat, vagyis az R1 és R2 szubsztituensként hidrogénatomot tartalmazó Iw általános képletű vegyületeket az -alk1- omega-(l-ftalimido)-származékokból állítjuk elő az A reakcióvázlaton bemutatott módon, e vegyületeket hidrazin-hidráttal reagáltatva a szakirodalomban (Org. Syn. Coll. Vol. III, 151-153) ismerte5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
