187393. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenil-szubsztituált pirido [1,4] benzodhazepinek, valamint ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 187 393 2 tett módon. A reakcióhoz általában 2-3 órás forralás elegendő, ezután a reakcióelegyhez vizes savat adunk és a reakcióelegyet megszűrjük. A primer -alk'-aminokat egy oldószerből, például izopropanolból különítjük el, előnyösen hidroklorid vagy hidroklorid-hidrát alakjában. A megfelelő dihidrodiazepineket úgy állítjuk elő, hogy ezeket a termékeket nátrium-bór-ciánhidrinnel redukáljuk. Az le általános képletű -alk1 -omega-monoalkilaminokat, vagyis az olyan Iw általános képletű vegyületeket, melyekben R1 jelentése metilcsoport, R2 jelentése pedig hidrogénatom, az A reakcióvázlaton bemutatott módon úgy állíthatjuk elő, hogy az Ic vagy Ic-1 általános képletű alk'-NH2-származékokat ortohangyasav-trietil-észterrel reagáltatjuk. A reakcióelegyet addig melegítjük visszafolyató hűtő alatt, mig az Id általános képletű metánimidészter képződése végbemegy. Ez utóbbi vegyületet azután nátrium-bórhidriddel reagáltatjuk. A reagálatlan bórhidridet Vízzel elbontjuk, és a terméket egy oldószerrel, így például etil-acetáttal extraháljuk. A terméket oszlopkromatográíiásan és egy bázikus oldószerrel való megosztással tisztítjuk. A terméket előnyösen hidroklorid alakjában különítjük el. Ezt az átalakítást részleteiben is szemléltetjük a 27. példában. A megfelelő dihidrobenzodiazepinek előállítására ezeket a vegyületeket nátrium-bór-ciánhidrinnel redukálhatjuk. A fenil-szubsztituált pirido[l,4]benzodiazepinek intermedieijei, az új [(amino-piridil)-amino]-fenilaril-metanonok előállítását az alábbi 1-6. reakcióban szemléltetjük. 1. reakció [2-[ ( 3-amino-2-piridil)-amino ]-fenil]-fenil-metanon 39,4 g (0,20 mól) 2-amino-berizofenon és 28,3 g (0,22 mól) 3-amino-2-klór-piridin keverékét nitrogén atmoszférában 1,5 órán át melegítjük 180 °C- on keverés közben. A reakcióelegyet kissé hűlni hagyjuk, azután lassan hozzáadunk 200 ml metilénkloridot. 3 órán át keverjük, majd egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ekkor 40,1 g szilárd anyag válik ki, amelyet kiszűrünk, és metanol-izopropil-éter elegyből átkristályosítunk. 4,3 g terméket kapunk, amely feltételezhetően hidroklorid só. Olvadáspontja: 187-190 °C. A kapott szilárd anyagot víz-metanol elegyben feloldjuk, az oldatot 3n nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk, és metilénkloriddal extraháljuk. A metilén-kloridos extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfáton megszárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot izopropil-éterből átkristályosítjuk .aktív szenes derítéssel. 2,1 g terméket kapunk, amely 91-93 °C-on olvad. Ezt a terméket elemzés előtt egy éjszakán-át szárítjuk szobahőmérsékleten 0,02 mm Hg nyomáson. Elemi összetétele a C18H15N30 képletre: számított: C 74,72%, H 5,23%, N 14,52%; talált: C 74,94%, H 5,23%, N 14,69%. 2. reakció [2-[ (3-amino-2-piridil) -amino ]-4-klór-fenil]~ -fenil-metanon 23,2 g (0,1 mól) 2-amino-4'-klór-benzofenont és 14,2 g (0,11 mól) 3-amino-2-klór-piridint keverés közben nitrogén atmoszférában 2,5 órán át melegítünk 180 °C-on. A reakcióelegy szobahőmérsékletre lehűlve megszilárdul, ezt spatulával felaprítjuk. A szilárd anyagot 100 ml metilén-kloridban szuszpendáljuk és kiszűrjük. A szűrőn maradt anyagot víz-metanol elegyben feloldjuk, az oldatot 3n nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk és metilén-kloriddal kétszer extraháljuk. A metilén-kloridos extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfáton megszárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kikristályosodó maradékot izopropil-éterrel elpépesítjük, és a szilárd anyagot, melynek súlya 16,7 g, szűréssel elkülönítjük. A termékből egy 3 g-os mintát izopropil-éterből átkristályosítunk. 1,6 g termé■ két kapunk, amely 153-155 °C-on olvad. Elemi összetétele a C18H14C1N30 képletre: számított: G 66,77%, H 4,36%, N 12,98%; talált: C 67,06%, H 4,36%, N 13,17%. 3. reakció [2-[ (3-amino-2-piridil)-amino]-fenil]-4-metil-fenil) me tanon 20,0 g (0,095 mól) 2-amino-4'-metil-benzofenont és 13,95 g (0,104 mól) 96%-os 3-amino-2-klór-piridint két órán át melegítünk nitrogén atmoszférában, keverés közben 180 °C-on. A reakcióelegy lehűléskor üveges szilárd anyaggá dermed. Ezt öszszetörjük és metilén-kloriddal elpépesítjük, majd a kapott keveréket egy éjszakán át keverjük. A szilárd anyagot kiszűrjük és meleg metanolban feloldjuk. Az oldatot 3n nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk, 500 ml vízzel hígítjuk, és háromszor 250 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A metilén-kloridos extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfáton megszárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Az állás közben kristályosodó maradékot benzolizooktán elegyből kétszer átkristályosítjuk. Ekkor 4,2 g terméket kapunk, amely 126—127,5 °C-on olvad. Elemi Összetétele a C19H17N30 képletre: számított: C 75,23%, H 5,65%, N 13,85%; talált: C 75,81%, H 5,69%, N 13,96%. 4. reakció [2-[ ( 3-amino-2-piridil) -amino ]-5-klór-fenil]-(2-klór-fenil) -metánon 20,0 g (0,156 mól) 3-amino-2-klór-piridint és 37,3 g (0,14 mól) 2-amino-2',5-diklór-benzofenont 5,5 órán át melegítünk nitrogén atmoszférában, keverés közben 190 °C-on. Vékonyréteg-kromatogrammon (5% metilalkohol-benzol eleggyel szilika gélen készítve) kimutatott reakció lényegében nem ment végbe. A reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük 190 °C-on, majd kissé lehűtjük és óvatosan hozzáadunk 100 ml metilén-kloridot. A szuszpen5 10 15 20 25 30 35 40 i 45 50 55 60 65 4
