187393. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenil-szubsztituált pirido [1,4] benzodhazepinek, valamint ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 187 393 2 acetát-metanol-trietil-amin elegyet használunk, mely az utóbbiból csak nyomokat tartalmaz. Vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálattal kiválasztjuk azokat a frakciókat, amelyek a terméket tartalmazzák, és ezeket etil-acetát és nátrium-hidroxid vizes oldata között megosztjuk. Az etil-acetátos fázishoz sósavas étert adunk, és az ekkor kivált kristályos terméket acetonitril/víz-elegyből átkristályosítjuk. A kapott termék 139-141 °C-on olvad. Elemi összetétele a C22H24N4CI2 képletre: számított: C 63,62%, H 5,82%, N 13,49%; talált: C 63,81%, H 6,15%, N 13,60%. 28. példa 1-f 5,6-dihidro-6-fenil-l IH-piridof 2,3-b ][ 1,4]ben-zodiazepin-11 -il]-3-( dimetil-amino )->propán, dihidroklorid hemihidrát 3,0 g (0,0064 mól) l-[6-fenil-llH-pirido[2,3- b][ 1,4]benzodiazepin-11 -il]-3-(dimetil-amino)propán vízmentes metanolos oldatának pH-ját metanolos sósavval 5,6-re állítjuk be. Az oldathoz egyszerre hozzáadunk 0,7 g (0,011 mól) nátriumbór-cianohidrint, és a reakcióelegyet 20 percig melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Ezután az etanolt vákuumban kidesztilláljuk. A maradékot híg nátrium-hidroxid és metilén-klorid között megosztjuk. A metilén-kloridos fázist magnézium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. A maradékot kétszer kristályosítjuk izopropanolból és izopropil-éterből. 1,6 g (57%) sárga szilárd terméket kapunk, amely kristályszerkezetét elveszti 156-160 °C-on kezdődő melegítéssel, és 180-195 °C-on bomlik. Elemi összetétele a C46H58N8OCl4 képletre: számított: C 62,73%, H 6,64%, N 12,72%; talált: C 62,40%, H 6,90%, N 12,61%. 29. példa A 15. példa szerinti módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási vegyületként 6-(4-etilfenil)-11 H-pirido[2,3-b][l ,4]benzodiazepin ekvivalens moláris mennyiségeit használjuk. Ekkor a következő 6-fenil-szubsztituált-pirido-benzodiazepint kapjuk termékként: 1 -[6-(4-etil-fenil)-11 H-pirido[2,3-b][ 1,4]benzodiazepin-11 -il]-3-(dimetil-amino)-propán. Ezt a vegyületet monohidroklorid sóvá alakítjuk, izopropil-alkoholból átkristályosítjuk. így sárga szilárd anyagot kapunk, melynek olvadáspontja 239-240 °C; összegképlet: C23H24N5Ö2C1. 30. példa 1 -[N,N-dimetil-6-[4-(trifluor-metil)-fenil]-l 1H- pirido[2,3-b][l ,4]benzodiazepin-l l-il]-3-(dimetilamino)-propánt állítunk elő a 15. példával analóg eljárás alkalmazásával, kiindulóanyagként azonban 6-(3-trífluor-metil-fenil)-l lH-pirido[2,3-b] [l,4]diazepint használunk. Ennek a vegyületnek monofumarát sóját állítjuk elő, a terméket izopropil-alkohol-izopropil-éter elegyből átkristályosítjuk. Olvadáspont: 160 162 °C; összegképlet: C28H27N404F3. 31. példa l-[6-(2-tienii)-l 1 H-pirido[2,3-bj[ 1,4]benzodiuzepin-ll-il ]-3-( dimetil-amino) propán monohidroklorid hemihidrát 6-(2-tienil)-llH-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepint a 23. példában leírt módon nátrium-hidriddel reagáltatunk, majd a kapott terméket 3-dimetilamina-propil-kloriddal reagáltatjuk. Ekkor a cím szerinti vegyületet kapjuk, melynek monohidroklorid hemihidrát sóját éteres hidrogén-kloriddal izopropíl-alkohol-izopropil-éter elegyben állítjuk elő. Izopropil-alkohol-etil-acetát elegyből való átkristályosítás után sárga szemcséket kapunk; olvadáspont 176-178 °C; összegképlet: C21H24O05S. 32. példa l-[6-( 3-tienil)-ll H-pirido[ 2,3-bJf 1,4 Jbenzodiazepin-ll-ilJ-3-(dimetil-amino) -propán monooxalát A 23. példa szerinti módon járunk el, azzal az eltéréssel, bog} 6-(3-tienil)-l lH-pirido[2,3-b] [1.4] benzodiazepint reagáltatunk nátrium-hidriddel, majd a kapott terméket 3-dimetil-aminopropil-kloriddal. Ekkor a cím szerinti vegyületet kapjuk, melynek monooxalát sóját állítjuk elő. Izopropil-alkoho(-víz elegyből átkristályosítva sötét sárga. pelyhes anyagot kapunk, melynek olvadáspontja 203-204 °C;' összegképlet: C23H24N4S. 33. példa l-[6- (2-piridil)-HH-pirido[ 2,3-bJf 1,4 Jbenzodiazepin- ll-il]-3-(dimetil-amino)-propán monooxalát A 23. példa szerinti módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 6-(2-piridil)-l lH-pirido[2,3-b] [1.4] benzodiazepint reagáltatunk nátrium-hidriddel, majd a kapott terméket 3-dimetil-aminopropil-kloriddal. Ekkor a cím szerinti vegyületet kapjuk, melyet monooxaláttá alakítunk, a sót a reakcióelegyből elkülönítjük, izopropil-alkoholetil-acetát elegyből átkristályosítjuk és 98 °C-on 36 órán át vákuumban szárítjuk. A termék sárga szilárd anyag, olvadáspontja 176,5-178 °C (bomlás); összegképlet: c24h25n504. 34a-34c példák A 23. példa szerinti módon járunk el, kiindulási vegyületként azonban 6-(4-fluor-fenil)-llH-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin helyett az alábbi pirido[2,3-b][l ,4]benzodiazepineket használjuk: 6-(2-fluor-fenil)-llH-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin, 6-(2-klór-fenil)-l lH-pirido[2,3-b][l ,4]benzodiazepin és 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 ! 3
