187393. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenil-szubsztituált pirido [1,4] benzodhazepinek, valamint ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 187 393 rafáió oldószerrel extraháljuk. Az egyesített extraktumokat csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékot feloldjuk etil-acetát-etanol-elegyben, az oldatot tömény sósavval megsavanyítjuk. Az így kapott hidroklorid sót etanol-etíl-acetát elegybol átkristályosítjuk. A kapott szilárd anyagot kiszűrjük és 99 °C-on 48 órán át szárítjuk. Ekkor a cím szerinti vegyületet kapjuk monohidroklorid hemihidrát alakjában. Olvadáspontja': 120-123 °C. • Elemi összetétele a C4<sHsoNgF2Cl20 képletre: számított: C 65,78%, H 6,00%, N 13,34%; talált: C 65,58%, H 5,77%, N 13,47%. 24. példa li-f 3-( 1,3-dihidro-l ,3-dioxo-2H-izoindol-2-il)propil J-6-fenil-l lH-pirido[2,3-b )[1,4 Jbenzodiazepin 0,56 g (0,023 mól) nátrium-hidrid 25 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához keverés közben részletekben hozzáadunk 5,0 g (0,0184 mól) 6-fenil-llH-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepint. A reakcióelegyet egy órán át melegítjük 80 ± 2 °C hőmérsékleten, azután szobahőmérsékletre hűtjük le. Ezután hozzácsepegtetjük 5,55 g (0,020 mól) N-(3-bróm-propil)ftalimid 10 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatát, majd a reakcióelegyet 16 órán át keverjük. Ezután 650 ml vízbe öntjük és 30 percig keverjük. Sárga szilárd anyag válik ki, amelyet kiszűrünk és izopropanolból háromszor átkrístályosítugk. Ekkor 3,7 g terméket kapunk, amely 170—172 °C-on olvad. Elemi összetétele a C29H22N402 képletre: számított: C 75,97%, H 4,84%, N 12,22%; talált: C 76,25%, H 4,87%, N 12,34%. 25. példa l-[6 -fenil-1 lH-pirido[ 2,3-b ][ 1,4 ]benzodiazepin-11-il]-3-ammo-propán dihidroklorid hemihidrát 16,2 g (0,035 mól) 6-fenil-ll-[3-ftalimido-propil]- 1 lH-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepint és 2,29 g (0,0387 mól) 85%-os hidrazin-hidrátot 175 ml etilalkoholban 2,5 órán át melegítünk visszafolyató hűtő alatt, majd a reakcióelegyet 72 órán át állni hagyjuk. Ezután hozzáadjuk 10 ml tömény sósav 50 ml vízzel készített elegyét, és a reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük. A kivált szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A még kissé nedves maradékot 200 ml vízben szuszpendáljuk, a szuszpenziót 2 órán át keverjük és celiten megszüljük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 100 ml etil-alkoholban szuszpendáljuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Ez utóbbi műveleteket megismételjük. 42,1 g nyers nedves maradékot kapunk, amelyet izopropanolból átkristályosítunk mintegy 15 órás pihentetéssel. A kapott szilárd anyagot kiszűrjük és 82 °C-on, 0,1 mm Hg nyomáson 3 órán át szárítjuk foszforsavanhidriden. A tennék 210-220 °C-on olvád bomlás közben. Elemi összetétele a C42H46C14N80 képletre: számított: C 61,47%, H 5,65%, N 13,65%; talált: C 61,36%, H 5,72%* N 13,90%. 26. példa I -[ 6-fenil- UH-pirido[ 2,3-b ][ 1,4 jbenzodiazepin-1 1-il] -3~amino-propán A 25. példa szerint előállított 1 -[6-fenil-11 H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-ll-il]-3-amino-propán dihidroklorid hemihidrát egy részét vízben feloldjuk. Az oldatot híg nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és metilén-kloriddal háromszor extraháljuk. Az egyesített metilén-kloridos extraktumot üvegszűrőn szüljük 50-60 g florisil szűrőágyon. A szűrőágyat 1%, majd 2%, azután 3%, végül 5% metanolt tartalmazó metilén-kloriddal átmossuk. A szűrleteket egyesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. Ekkor a cím szerinti vegyületet kapjuk szabad bázis alakjában. 2 . 27. példa 1 -[ 6-fenil-llH-pirido[ 2,3-b ][ 1,4 Jbenzodiazepin-ll-il]-3-(metil-amino)-propán dihidroklorid Az imidátészter előállítása Az imidátésztert Crochet T. A. és Blanton C. D., Jr. módszerével állítjuk elő [Synthesis 1974 (1) 55—56] az alábbiak szerint. A 25. példa szerint előállított 1-[6-fenil-1 lH-pirido[2,3-b][ 1,4]benzodiazepin-11 -il]-3-aminopropán-dihidroklorid hemihidrát 25 g-ját (0,06 mól) szabad bázissá alakítjuk oly módon, hogy híg nátrium-hidroxid-oldat és metilén-klorid között megosztjuk, a metilén-kloridos fázist megszárítjuk és szárazra bepároljuk, majd a maradékhoz vízmentes benzolt adunk és az oldatot szárazra bepároljuk. A kapott szabad bázist feloldjuk 300 ml (267 g, 1,8 mól) frissen desztillált ortohangyasavtrietilészterben, és az oldatot 9 órán át melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Ezután a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékhoz etanolt adunk, és az oldatot újra bepároljuk. Az amidát átalakítása amimá Az előbbiek szerint előállított amidát 23,4 g-ját (0,061 mól) feloldjuk 200 ml etanolban, és az oldathoz nátrium-bórhidridet adunk 15-20 °C hőmérsékleten, keverés közben, mindaddig, míg a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint a reakció gyakorlatilag teljesen végbemegy. Ez más szóval azt jelenti, hogy a vékonyréteg-kromatogramm nem mutat jelentősebb mennyiségű kiindulási anyagot; Ekkor a reakcióelegyhez keverés közben lassan hozzáadunk 50 ml vizet, és a hűtést még 15 percig folytatjuk a víz hozzáadása után. Ezután a reakcióelegyet 2 1 vízre öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist vízzel mossuk mindaddig, míg semleges mosófolyadékot kapunk, azután metilén-kloriddal telítjük. Ezután az etilacetátos fázist megszárítjuk és bepároljuk. A maradékhoz dietil-étert adunk és lehűtjük. Az ekkor kivált szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk, az éteres fázist pedig bepároljuk. A kapott terméket semleges, 1-es aktivitású alumínium-oxiddal töltött oszlopon kromatografáljuk. Eluáló szerként etil-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
