187392. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált pirazolin-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 187 392 2 600 mg, részletekben hozzáadott nátrium-hidroxiddal kezelünk, és nátrium-bórhidriddel redukálunk. A halványzöld szilárd terméket leszűrjük, metanolban feloldjuk és sósavval semlegesítjük. Az oldatot bepárolva 3-(2-butenilamino)-l-(2-naftiI)-2- pirazolin-hidrokloridot kapunk, amely izopropanol és dietiléter elegyéből átkristályosítva 184-185 °C-on olvad. 17. példa 3-etUamino-4-metil-l-(3-trifluormetil-fenil)-2- -pirazolin-hidroklorid előállítása 17A. példa 3-acetamido-4-metil~l-(3-trifluormetil-fenil)-2~-pirazolin 15,5 ml 1,6 n butil-litiumot -40 °C-on hozzácsepegtetünk a 22 578 sz. európai szabadalmi leírásunk 12. példája szerint előállított, 6 g 3-amino-4- metil-l-(3-trifluormetil-fehil)-2-pirazolin 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített kevert oldatához és az elegyet nitrogén áramban keverjük. 10 perc múlva 10 ml etilacetátot adunk hozzá és az elegyet szobahőmérsékleten melegítjük. Ezután lepároljuk és a maradékot éterrel eldörzsöljük. A szilárd terméket szűréssel elkülönítjük, op.: 173-174 °C. 17B. példa 3-etilamino-4~metil-1 - (3-trifluormetil-fenil) -2- -pirazolin-hidroklorid 650 mg 3-acetamido-4-metil-l-(3-trifluormetilfenil)-2-pirazolin 10 ml vízmentes éterrel készített szuszpenzióját hozzáadjuk 330 mg lítium-alumínium-hidrid 30 ml vízmentes éterrel készített szuszpenziójához kisebb részletekben és az elegyet nitrogén áramban szobahőmérsékleten keverjük. A kapott elegyet 30 percig keverjük, majd 30 percig visszafolyató hűtő alatt melegítjük, lehűtjük 0 °C- ra és óvatosan vizet adunk hozzá. Az éteres oldatot a kicsapódott szervetlen sóktól dekantálással elválasztjuk és nitrogén áramban kálium-karbonát felett szárítjuk. A szárítószert eltávolítjuk és a szürletet vákuumban bepároljuk. A gumiszerű bázist metanolban feloldjuk és sósavval semlegesítjük. A semleges oldatot bepároljuk és egy kristályos termékei kapunk, melyet etilacetáttal eldörzsölünk és így 3-etiIamino-4-metil-l-(3-trifluormetil-fenil)-2-pirazolin-hidrokloridot kapunk, amely 141-142 °C-on olvad. 18. példa 3-benzilamino-l-( 3-t-butilfenil) -2-pirazolin-hidroklorid előállítása 100 mg, a 0 056 466 sz. európai szabadalmi leírásunk 5. példája szerint előállított 3-benzilidénamino-l-(3-t-butilfenil)-2-pirazolin (op.: 140-141 °C) 1 ml metanollal készített kevert szuszpenzióját szobahőmérsékleten 50 mg nátrium-bórhidriddel kezeljük. 45 perc múlva az egész szuszpendált tennék feloldódik és a piros szín eltűnik. A kapott oldatot vákuumban bepároljuk. A maradékot vízzel keverjük és a kiváló olajat éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokat vízmentes kálium-karbonát felett szárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. A nyers bázist metanolban feloldjuk, sósavval semlegesítjük és vákuumban bepároljuk. 3-benzilamino-1 -(3-t-butilfenil)-2-pirazolin-hidrokloridot kapunk, amely ízopropanol és dietiléter elegyéből történő átkristályosítás után 185-190 °C-on olvad. 19. példa ' 3-benzüamino-1 - ( 3-karboxifenil) -2-pirazolin előállítása 19A. példa 3-benzilidénamino-l- (3-karboxifenil) -2-pirazolin 850 mg 3-amino-l-(3-karboxifenil)-2-pirazolin 10 ml metanollal készített oldatát 870 mg benzaldehiddel és 1 csepp jégecettel kezeljük. Az elegyet 7 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt, majd éjjel hagyjuk lehűlni. A kapott terméket leszűrjük és n-propanolból átkristályosítjuk, 3-benzilidénamino-1 -(3-karboxifenil)-2-pirazolint kapunk, amely 185 °C-on olvad. 19B. példa 3-benzilamino-1-( 3-karboxifenil)-2-pirazolin 523 mg 3-benzilidénamino-l-(3-karboxifenil)-2- pirazolin 150 ml metanollal készített szuszpenzióját hidrogénezzük szobahőmérsékleten és nyomáson 10 mg platina-oxid katalizátor alkalmazásával. 50 perc múlva a hidrogénfelvétel megszűnik. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk és a szürletet vákuumban kis térfogattá pároljuk be. Víz hozzáadásával szilárd termék kristályosodik ki, melyet szűréssel elkülönítünk és etanol és víz elegyéből átkristályosítunk. 3-benzilamino-l -(3-karboxifenil)-2-pirazolint kapunk, amely 187-190 °C-on olvad. 20. példa 3-ciklohexil-metilamino~l-(3-trifluormetil-fenil)-2- -pirazolin előállítása 9,2 g, a 22 578 sz. európai szabadalmi leírásunk 1. referencia példája szerint előállított 3-amino-l(3-trifluörmetil-fenil)-2-pirazolin és 8,8 g eiklohexán-karbonsav-anhidrid 50 ml kloroformmal készített oldatát 5 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt. A kapott elegyet vákuumban bepároljuk és így gumiszerű terméket kapunk, amelyet vizes 2 n nátrium-hidroxid feleslegével kezelünk. A vizes részt dekantáljuk és a kapott gumiszerű terméket éterben felvesszük. A kapott oldatot vízzel kétszer és 4 n sósavval kétszer, majd ismét vízzel mossuk. Az éteres oldatot magnézium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. A kapott gumi 40-60 °C-on forró könnyű petróleum és etilacetát 2: 1 arányú elegyével készített 5 10 15 20 * 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
