187392. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált pirazolin-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 187 392 2 oldatát alumíniumoxid-oszlopon engedjük keresztül. Az első frakciót bepárolva kristályos terméket kapunk, amelyet kis mennyiségű etilacetát és könynyű petróleum elegyéből átkristályosítva színtelen 3-ciklohexán-karbonamido-1 -(3-trifluormetilfenil)-2-pirazolin lemezeket kapunk, op.: 143-144 °C. 2,5 g amidot lassan hozzáadunk 2 g lítium-alumínium-hidrid 28 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített kevert szuszpenziójához nitrogén atmoszférában 0 °C-on. A kapott elegyet fokozatosan visszafolyatásig melegítjük 3 óra hosszat, majd lehűtjük 0 °C-ra és vízzel a szokott módon fokozatosan elbontjuk. A kapott 3-ciklohexil-metilamino-l(3-trifluormetil-fenil)-2-pirazolint éterrel ismert módon izoláljuk és a hidrokloridot izopropanol és éter elegyéből átkristályosítjuk, op.: 163-164 °C. 21. példa 3-metilamirto-1-( 2-klórfenil) -2-pirazolin és hidrokloridjának előállítása A 22 578 sz. európai szabadalmi leírásunk 5. referencia példája szerint előállított 3-amino-l-(2-klórfenil)-2-pirazolint hangyasav és ecetsavanhidrid elegyével reagáltatjuk 60 "C-on és így 3-formamido-l-(2-klórfenil)-2-pirazolint kapunk, amely 124-126 'C-on olvad. A vegyületet lítium-alumínium-hidriddel éterben nitrogén atmoszférában ismert módon redukáljuk és így 3-metilamino-l-(2-klórfenil)-2-pirazolint kapunk szilárd anyag formájában, amely 79-83 °C-on olvad; a hidroklorid olvadáspontja 194-196 °C. 22. példa 3-benzilamino-l-( 4-metoxifenil) -2-pirazolin előállítása 100 mg, a 0 056 466 sz. európai szabadalmi leírásunk 5. példája szerint előállított 3-benzilidénamino-l-(4-metoxifenil)-2-pirazolin (op.: 199-200 °C) 3 ml etanollal készített szuszpenziójához keverés közben nátrium-bórhidridet adagolunk. Egy óra múlva további 50 mg nátrium-bórhidridet adunk hozzá. 90 perc múlva a közel színtelen oldatot leszűrjük és az oldhatatlan anyagok nyomát eltávolítjuk, majd a szűrletet óvatosan vízzel kezeljük. Tiszta 3-benzilamino-l-(4-metoxifenil)-2-pirazolin csapódik ki, amely 87,5-88 °C-on olvad. 23. példa 3- (4-klórbenzilamino )-l~ (4-klórfenil) -2-pirazolin előállítása 100 mg, a 0 056 466 sz. európai szabadalmi leírásunk 5. példája szerint előállított 3-(4-klórbenzilidénamino)-1 -(4-klórfenil)-2-pirazolint, amely 193-195 ”C-on bomlás közben olvad, 2 ml etanolban szuszpendálunk és keverés közben 100 mg nátrium-bórhidridet adunk hozzá. A sötét narancsszínű szín 30 perc alatt eltűnik és víz hozzáadásával 3-(4-klórbenzilamino)-1 -(4-klórfeníl)-2-pirazolint kapunk olaj formájában, amely fokozatosan kristályosodik ki, op.: 105 °C. 24. példa l-( 4bröm-3- trifluormetil-fenil) -3- (4-metoxibenzilamino) -2-pirazolin és hidrokloridjának előállítása 5 mg nátrium-bórhidridet 100 mg, a 0 056 466 sz. európai szabadalmi leírásunk 5. példája szerint előállított 1 -(4-bróm-3-trifluormetil-fenil)-3-(4-metoxibetvzilidénamino)-2-pirazolin (op.: 175-176 °C) 20 ml izopropanollal készített kevert szuszpenziójához adunk. Két további 5 mg-os nátrium-bórhidrid adagot adunk hozzá 24, ill. 48 óra múlva. Az adagolás után 24 órával, összesen 72 óra múlva, a most színtelen elegyet leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot étérrel extraháljuk és az éteres oldatot bepároljuk. l-(4-bróm-3-trífluormetil-fenil)-3-(4-metoxibenzilamino)-2-pirazolint kapunk, melyet hidrokloridja formájában tisztítunk, op.: 138 °C. 25. példa 3~mt’tilamino-f~ ( 3-trifluormetil-fenil) -2-pirazolin-p-toluol-szulfonát előállítása f 243 mg, az 1. példa szerint előállított 3-metilamino-l-(3-trifluormetil-fenil)-2-pirazolint 210 mg ptoluolszulfonsawal reagáltatunk 5 ml izopropanolban nitrogén atmoszférában. A kapott oldatot vákuumban bepároljuk és a maradékot etilacetáttal és 60-80 °C-on forró könnyű petróleummal eldörzsöljük. 3-metilamino- l-(3-trifluormetil-fenil)-2- pirazolin-p-toluolszulfonátot kapunk, op.: 155- 156 °C. 26. példa 1,8 g, a 22 587 sz. európai szabadalmi bejelentésünk 5. referencia példája szerint előállított 3-amino-l-(4-klórfenil)-2-pirazolint 10 ml vízmentes hangyasavban szobahőmérsékleten nitrogén atmoszférában oldunk. 2,66 ml ecetsavanhidridet csepegtetünk 5 perc alatt a kapott elegyhez és az elegyet nitrogén áramban 60 °C-on 15 percig melegítjük. Ezután 20 °C körüli hőmérsékleten vizet adunk hozzá, amíg a kristályok ki nem válnak. A kapott 3-formamido-l-(4-klórfeni!)-2-pirazolint izoláljuk és metanolból átkristályosítjuk, op.: 154-155 °C, termelés: 1,425 g. Analízis a C10H10ClN3O képlet alapján: számított: C % = 53,70; H % = 4,51; N % = 18,79; talált: C% = 53,89; H % = 4,51; N % = 18,48. 1,425 g fenti formamido-vegyület 15 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát hozzáadjuk nitrogén atmoszférában 0 °C-on 1,74 g lítiumalumínium-hidrid 1,74 g vízmentes tetrahidrofuránnal készitett kevert szuszpenziójához. A kapott 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 ll
