187392. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált pirazolin-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 187 392 2 diborán 42,4 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához nitrogén atmoszférában. 15 perc múlva szobahőmérsékleten 5,64 g alumínium-kloridot adunk részletekben 30 perc alatt hozzá, a belső hőmérséklet 25-35 X. Az elegyet szobahőmérsékleten 45 percig keverjük, majd 3,5 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt melegítjük. 7,76 ml 6 n sósavat adunk nitrogén áramban hozzá és a tetrahidrofuránt atmoszféra nyomáson ledesztilláljuk. A maradékhoz 20 ml vizet, majd 10 n nátrium-hidroxid felesleget adunk 0 °C-on. A kapott l-(5-bróm-6-metil-2-piridil)-3-metilamino-2-pirazolint kloroform és izopropanol 1 : 1 arányú elegyével extraháljuk. Az oldatot szárítjuk és bepároljuk. A kapott bázist kromatográfiásan alumíniumoxid-oszlopon tisztítjuk, eluálószerként etilacetát és könnyű petróleum (fp.: 60-80 °C) 1 :2 arányú elegyét használjuk. A megfelelő frakciót vákuumban bepároljuk és az 1 g maradékot 500 mg oxálsav 5 ml etanolos oldatával reagálta tjük. Közel tiszta l-(5-bróm-6-metil-2-piridil)-3-metilamino-2-pirazolin-hidrogénoxalátot kapunk. A terméket etanol és metanol elegyéből átkristályosítjuk, így sárga kristályokat kapunk, melyek 108°—09 X-on olvadnak, termelés: 750 mg. Ezt az oxalátot a megfelelő hidrokloriddá alakítjuk vizes sósav feleslegével történő reagáltatással, majd bepároljuk és etanol és éter elegyéből átkristályosítjuk. Sárga tűket kapunk, op.: 184-185 •c. 13. példa 3-dimetilamino-l- (3-trifluormetil-fenil)-2-pirazolin előállítása 13A. példa 3-N-metil-formamido-l-( 3-trifluormetil-fenil)-2- -pirazolin 1 g, az 1. példa szerint előállított 3-metilamino-l(3-trifluormetil-fenil)-2-pirazolint hozzáadunk 6 ml hangyasavhoz, majd 1,5 ml ecetsavanhidridet csepegtetünk hozzá 60 X-on 10 perc leforgása alatt. Ezután friss ecetsavanhidridet adagolunk hozzá és az elegyet 60 °C-on további 10 percig keverjük. Jeges hűtés közben vizet adunk hozzá és a kicsapódott 3-N-metil-formamido-1 -(3-trifluormetil-fenil)-2-pirazolint izoláljuk és etanol és víz elegyéből átkristályosítjuk, op.: 121-122 X, 13B. példa 3-dimetilamino-l-(3-trifluormetil-fenil) -2-pirazolin 4,25 g, az 13A. példa szerint előállított amidot fokozatosan hozzáadjuk diborán 90,1 ml tetrahidrofuránnal készített 1 mólos oldatához. 12 g alumínium-kloridot adunk további 10 perc keverés után az elegyhez. Az elegyet szobahőmérsékleten tartjuk 15 percig, majd 3,5 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt melegítjük. Az elegyet ezután lehűtjük és 17 ml 6 n sósavat adunk, hozzá, majd a tetrahidrofuránt atmoszféra nyomáson ledesztilláljuk. A maradékhoz vizet adunk és ahogy az elegyet koncentrált nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk, az oldatot lehűtjük. A nyersterméket ezután kloroform és izopropanol 1 : 1 arányú elegyével extraháljuk és az extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot kromatográfiásan alumíniumoxid-oszlopon tisztítjuk. Eluálószerként etilacetát és 60-80 °C-on forró könnyű petróleum 1 :4 arányú elegyét használjuk. A tiszta termék megszilárdul és 60-80 X-on forró könnyű petróleumból átkristályosítva 85-86 X-on olvad. Az elemanalízis és a tömegspektrográfiás analízis szerint a termék 3-dimetilamino-l-(3-trifluormetilfenil)-2-pirazolin. 14. példa 3-butilamino-5-metil-l-fenil-2-pirazolin előállítása Az 1. példában leírt módon a 22 578 sz. európai szabadalmi leírás 33. példája szerint előállított 3- butiramido-5-metil-1 -fénil-2-pirazolint 3-butilamino-5-metil-l-fenil-2-pirazolinná redukáljuk, op.: 73-75 X. 15. példa 3- (1-feniletilamino)-1 -(3-trifluormetil-fenil)-2- -pirazolin-hidroklorid 0,97 g magnéziumforgácsból előállított« metilmagnézium-jodid és 5,7 g metil-jodid elegyének 20 ml száraz éterrel készített oldatához keverés közben szobahőmérsékleten nitrogén atmoszférában 3,17 g 3-benzüidénamino-l-(3-trifluormetilfenil)-2-pirazolin 110 ml vízmentes éterrel készített szuszpenzióját adjuk. A kapott elegyet 2 óra hoszszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt, lehűtjük szobahőmérsékletre, majd jég és 10 ml koncentrált sósav elegyébe öntjük.- Az éteres réteget elkülönítjük, vákuumban bepároljuk és a kapott gumiszerű terméket 2 n sósavval kezeljük. 3-(l-feniletilamino)-1 -(3-trifluormetil-fenil)-2-pirazolin-hidrokloridot kapunk, melyet etanol és éter elegyéből átkristályosítunk, op.: 192-193 X. 16. példa 3-(2-butenilamino)-l-( 2-naftil)-2-pirazolin-hidroklorid előállítása 16 A. példa 3- ( 2-butenilidénamino )-!-( 2-naftil) -2-pirazolin 1 g, a 0 056 466 számú európai szabadalmi leírásunk 7. példája szerint előállított 3-amino-l-(2- naftil)-2-pirazolint (op.: 190-191 X) és 3,3 g krotonaldehidet 100 X-on együtt melegítünk, míg az elegy homogén nem lesz. A kapott terméket, mely hűtésre kiválik, 1-propanolból átkristályosítjuk és így 3-(2-butenilídén-amino)-l-(2-naftil)-2- pirazolint kapunk. 16B. példa 3-(2-butenilamino)-1-( 2-naftil)-2-pirazo!in-hidroklorid 620 mg 3-(2-butenilidénaminoj-l-<2-naftil)-2- pirazolint 15 ml metanolban szuszpendálunk és 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
