187392. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált pirazolin-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 187 392 2 elegyei, klórozott vagy fluorozott rövidszénláncú alkil-szénhidrogének különösen előnyösek. A felhajtó anyagok a készítmény 50-99,9 tömeg%-át teszik ki, míg a hatóanyag 0,1-20 tömeg%, például kb. 2 tömeg% lehet. A gyógyászatílag elfogadható hordozók az ilyen önfelhajtó készítményekben a felhajtókon kívül különösen felületaktív anyagok vagy szilárd hígítók vagy ezek elegyei lehetnek. Felületaktív anyagot a hatóanyag részecskéinek összeállása ellen használunk és a hatóanyagot ezek a felületaktív anyagok szuszpenzióban tartják. Különösen értékesek a folyékony nem-ionos felületaktív anyagok és a szilárd anionos felületaktív anyagok vagy ezen anyagok elegyei. Különösen alkalmasak azok a folyékony nem-ionos felületaktív anyagok, melyeknek hidrofil-lipofil egyensúlya 10 alatt van [HLB, Journal of the Society of Cosmetic Chemists 1. kötet, 311-326. oldal (1949)], ilyen anyagok különösen a zsírsavak és alifás többértékű alkoholok parciális és teljes észterei, például szorbitán-monooleát, szorbitántrioleát, melyeket a kereskedelemben „Span 80” és „Span 85” néven ismerünk. A folyékony nem-ionos felületaktív anyagok a készítmény 0,01-20 tömeg%-át tehetik ki, bár előnyös, hogyha ez az érték 1 tömeg% alatt van. Szilárd anionos felületaktív anyagként megemlíthetők a dialkil-szulfoszukcinát alkálifém és ammonium, valamint amin sói, ahol az alkilesöpörtök 4-12 szénatomosak, és az alkilbenzol-szulfonsav (az alkilcsoport 8-14 szénatomos) megfelelő sói. A szilárd anionos felületaktív anyagok a készítményben 0,01-20 tömeg%, előnyösen 1 tömeg% alatti koncentrációjuak és szilárd hígítókat is alkalmazhatunk az önfelhajtó készítményekben, ahol a hatóanyag sűrűsége a felhajtó anyag sűrűségétől lényegesen eltér, ezek segítik a hatóanyag szuszpenzióban tartását. A szilárd hígító finom por formájában fordul elő, a részecske nagysága előnyösen azonos a hatóanyag részecske nagyságával. Szilárd hígítóként előnyösen nátriumkloridot, nátrium-szulfátot és cukrokat használhatunk. A találmány szerinti készítmények olyan Önfelhajtó formában is előfordulhatnak, ahol a hatóanyag oldat formájában van jelen. Ezek a készítmények tartalmazzák a hatóanyagot, a felhajtó anyagot és segédoldószert, előnyösen egy antioxidáns stabilizálószert. A felhajtó anyag egy vagy több fent felsorolt anyag lehet. Segédoldószerként olyat választunk, amely a felhajtó anyagban oldódik, képesek feloldani a hatóanyagot és a fent említett tulajdonságok mellett a legalacsonyabb a forráspontja. Ilyen segédoldószerként szóba jöhetnek a rövidszénláncú alkil-alkoholok, éterek és ezek elegyei. A segédoldószer a készítmény 5-40 tömeg%-át, előnyösen kevesebb, mint 20 tömeg%-át teszi ki. Az antioxidáns stabilizálókat ezekbe az oldat-készítményekbe azért tesszük, hogy a hatóanyag lebomlását megakadályozzák, ilyenek lehetnek például az alkálifém-aszkorbátok vagy biszulfitok. Mennyiségük előnyösen 0,25 tömeg %. Az önfelhajtó készítményeket ismert módon állíthatjuk elő. így például a hatóanyagot megfelelő folyadékban készített szuszpenzió vagy legfeljebb 20 tömeg/térfogat%-os oldat formájában megfelelő segédoldószerben összekeverjük a gyógyászatílag elfogadható hordozókkal. A kapott elegyet lehűtjük, megfelelő hűtőbe tesszük és folyékony formában hozzáadjuk a felhajtószert. A tartályt lezárjuk. Más módszer szerint az önfelhajtó készítményt úgy is előállíthatjuk, hogy a hatóanyagot 2-20 tömeg/ térfogat %-os alkoholos vagy vizes oldat formájában állítjuk elő és összekeverjük a gyógyászatílag elfogadható hordozókkal a felhajtó anyagon kívül és a kapott elegyet adott esetben egy kis felhajtó anyaggal együtt megfelelő tartályba vezetjük és a felhajtó anyagot nyomás alatt szobahőmérsékleten a tartályon lévő szelepen keresztül beadagoljuk és ezt a -szelepet arra használjuk, hogy a készítmény felszabadulását szabályozzuk. Kívánt esetben a tartályt kiöblítjük oly módon, hogy a készítmény előállításának egy megfelelő fázisában a levegőt eltávolítjuk belőle. Az önfelhajtó készítményt tartó tartályt ellátjuk kézzel irányítható szeleppel, amely alumíniumból, rozsdamentes acélból vagy megerősített üvegből van. A szelepnek természetesen rendelkeznie kell a fent meghatározott részecske nagyságú spray jellemzőivel. Előnyösen a szelep olyan típusú, amely minden szelepmüködésnél meghatározott mennyiségű készítményt szolgáltat, például alkalmanként 50-100 mikrolitert. A találmány szerinti készítmény vizes vagy híg alkoholos oldat, előnyösen steril oldat formájában tartalmazza a hatóanyagot aeroszolos alkalmazás céljára, melynek során a felgyorsított levegőáramból az oldat kis cseppeiből álló finom ködöt kapunk Ezek a készítmények rendszerint ízesítő anyagként szacharin-nátriumot vagy illó-olajat tartalmazhatnak. A készítményekben lehet még puffer, például nátrium-metabiszulfit és felületaktív anyag, továbbá tartósítószer, például metil-hidroxibenzoát. Nazális alkalmazásra használhatunk még 20-50*0 n részecskenagyságú durvább port is, melynek adagolása az orrjáratokon keresztül történő gyors belégzéssel történik, ha a port tartalmazó tartályt az orrhoz közel tartjuk. A fent felsorolt komponenseken kívül a találmány szerint előállított gyógyászati készítmények tartalmazhatnak még egy vagy több hígítószert, puffert, ízesítőszert, kötőanyagot, felületaktív anyagot, sűrítőszert, csúszást elősegítő szert, tartósító anyagot, például metil-hidroxibenzoátot (beleértve az antioxidánsokat is), emulgeálószert stb. A találmány szerint tehát előállíthatunk: a) új (I) általános képletű vegyületeket vagy savaddíciós sóit és b) az (I) általános képletű vegyületeket vagy gyógyászatiig elfogadható sóit és gyógyászatiig elfogadható hordozókat tartalmazó, nem-toxikus, arachidonsav oxidációt gátló gyógyászati készítményeket, melyekkel a humán- és állatgyógyászatban gyulladásos és lázas állapotokat lehet megelőzni és kezelni. A kezelés során az arachidonsav metabolizmusának lipoxigenáz vagy ciklo-oxigenáz pályáit gátoljuk. Az alábbi példákkal a találmány további részleteit kívánjuk szemléltetni. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
