187392. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált pirazolin-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 187392 2 1. példa 3-metilamino-l-( 3-trifluormetil-fenil)-2-pirazolin előállítása 2,4 g 3-formamido-l-(3-trifluormetil-fenil)-2- pirazolint 60 ml vízmentes dietiléterrel keverünk és a kapott szuszpenziót fokozatosan hozzáadjuk .1 g lítium-alumínium-hidrid 75 ml vízmentes dietiléterrel készített jéghideg kevert szuszpenziójához nitrogén atmoszférában. Az adagolást 20 perc alatt végezzük és az adagolást intenzív reakció kíséri. A reakcióelegyet további 15 percig keverjük, majd óvatosan és lassan 30 ml víz hozzáadásával megbontjuk. Az éteres réteget dekantáljuk és a vizes szuszpenziót kétszer mossuk dietiléterrel. Az egyesített éteres oldatokat kálium-karbonát felett szárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. A kapott 3-metilamino-1 -(3-trifluormetil-fenil)-2-pirazolint színtelen kristályos termék formájában kapjuk benzollal történő eldörzsölés és könnyű petróleumból történő átkristályosítás után. Termelés: 1,8 g; op.: 93,1 °C. A hidrokloridot metanolból éterrel és könnyű petróleummal kicsapva átkristályosítjuk, op.: 206-207 *C. 2. példa 3-etilaminó-l-(3-trifluormetil-fenil) -2-pirazolin előállítása Az 1. példában leirt módon 3-acetamido-l-(3- trifluormetil-fenil)-2-pirazolint lítium-alumíniumhidriddel redukálunk és dietiléter helyett tetrahidrofuránt használunk. A kapott 3-etilamino-l-(3- trifluormetil-fenil)-2-pirazolin hidrokloridját izopropanolból és dietiléterből átkristályosítjuk, op.: 171,5 °C. 3. példa 3-propilamino-l - (3-trifluormetil-fenil) -2-pirazolin előállítása 3-propionamidö-1 -(3-trifluormetil-fenil)-2-pirazolint állítunk elő propionsav-anhidridből és 3- amino-1 -(3-trifluormetil-fenil)-2-pirazolinból viszszafolyató hűtő alatt kloroformban és metanolból kristályosítjuk, op.: 175,2 °C. A terméket lítiumalumínium-hidriddel dietiléterben az 1. példa szerinti módon redukáljuk és így 3-propilamino-l-(3- trifluormetil-fenil)-2-pirazolint kapunk, melyet hidroklorid formájában átkristályosítunk, op.: 151,2 °C 4. példa 3-butilamino-l (3-trifluormetil-fenil) -2-pirazolin .. előállítása Az 1. példában leírt módon 3-butiramido-l-(3- trifluormetil-fenil)-2-pirazolint lítium-alumíniumhidriddel redukálunk és így 2,4 g gumiszerű 3-butilamíno-l-(3-trifluormetil-fenil)-2-pirazolint kapunk, melyet hidroklorid formájában átkristályosítunk, op.: 173,4 °C, termelés: 1,65 g. 460 mg 3-amino-l-(3-trifluormetil-fenil)-2-pirazolint és 220 mg benzaldehidet 2 ml etanolban együtt feloldunk és az oldatot 2 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Hűtés közben a kiváló 3-benzilidénamino-1 -(3-trifluormetil-fenil)-2-pirazolint izoláljuk és etanolból átkristályosítjuk, op.: 159-160 °C. 1,6 g 3-benzilidénamino-l-(3-trifluormetil-fenil)- 2-pirazolint 10 ml etanolban szobahőmérsékleten nitrogén atmoszférában szuszpendálunk. Az elegyet keverjük és 2 g nátrium-bórhidridet adunk hozzá. 2 óra keverés után tiszta, világossárga oldat keletkezik, me'yet jégre és dietiléterre öntünk. A vizes részt eltávolítjuk és a maradék dietilétert friss vízzel, majd 2 n sósavval mossuk. Kristályos szilárd termék válik ki, melyet friss dietiléterrel, majd friss 2 n sósavval mosunk. A kapott 3-benzilamino-l-(3- trifluormetil-fenil)-2-pirazolin-hidrokloridot metanolból, dietiléterből és könnyű petróleumból átkristályosítjuk, op.: 190,3 °C, termelés: 890 mg. 5. példa 3-benzilamino~l-( 3-trifluormetil-fenil) -2-pirazolin-hidroklorid előállítása 6. példa Az 1. példa kiindulási anyagának előállítása 1,907 g 3-amino-l-(3-trifluormetil-fenil)-2-pirazolint 20 ml hangyasavban oldunk. Az oldatot 60 °C-on keverjük és 2,4 ml ecetsavanhidridet csepegtetünk hozzá. Az elegyet egy óra hosszat 60 °C-on melegítjük, majd vízbe öntjük és keverjük, hogy a visszamaradó anhidrid-felesleget elbontsuk. 3-formamido-1 -(3-trifluormetil-fenil)-2-pirazoJint kapunk kristályos szilárd anyag formájában, op.: 128-129 °C. Ezt a vegyületet használjuk az 1. példa termékének előállításához. 7. példa 3-metilamino-1-( 5-metil~2~piridil) -2-pirazolin-hidrobromid előállítása 7A. példa 3 -amino-1- (5-metil-2-piridil) -2-pirazolin-hidroklo~ rid-monohidrát 0,915 g nátrium 85 ml etanollal készített, szobahőmérsékleten nitrogénáramban kevert oldatához 9,34 g 5-metil-2-piridil-hidrazint adunk. Az elegyet lehűtjük -10 °C-ra és keverés közben-lassan 5 g akrilnitrilt adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten hagyjuk melegedni, majd 80 °C-ra melegítjük 5 és fél óra hosszat. Koncentrált sósavat adunk hozzá, amíg az elegy pH értéke 5-ön van, majd az elegyet leszűrjük, lehűtjük és éterrel kezeljük, így a nyerstermék kicsapódik. Propán-2-ol-ból átkristályosítva 3-amino-1 -(5-metil-2-piridil)-2-pirazolinhidroklorid-monohidrátot kapunk, op.: 277-278 °C. A bázist úgy kapjuk, hogy a hidrokloridot 0,88- as fajtömegű ammóniával kezeljük éter jelenlétében. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55-60 65 6
