187392. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált pirazolin-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 187 392 2 elegyet szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük, majd óvatosan vízzel elbontjuk nitrogén áramban. A szerves réteget elválasztjuk és a maradék vizes szuszpenziót éterrel kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves rétegeket kálium-karbonát felett szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot koncentrált sósav metanolos oldatának kis feleslegével reagáltatjuk, majd bepároljuk. 3-metilamino-l-(4-klórfenil)-2-pirazolin-hidrokioridot kapunk. A terméket izopropanolból átkristályosítjuk, op.: 168-169 °C, termelés: 1,187 g. Analízis a CI0HI2C1N3HC1 képlet alapján: számítolt: C = 48.8: H % = 5,32; N % = 17,07; talált: C ''„ = 48,15; H %= 5.41; N%= 17,10. 27. példa 1,5 g, a 22 578 sz. európai szabadalmi bejelentésünk 25. példája szerint előállított 3-amino-l-(2- piridil)-2-pirazolint 22 ml hangyasavhoz adunk 60 °C-on nitrogén atmoszférában. Az elegyet keverjük, mialatt 2,3 ml ecetsavanhidridet csepegtetünk hozzá. Az elegyet 100 °C-on 1 óra hosszat melegítjük, majd vákuumban bepároljuk. 3-formamido-1 - (2-piridil)-2-pirazolint kapunk, melyet izopropanolból átkristályosítunk, op.: 182-183 °C, termelés: 1,17 g. 1,15 g fenti formamido-vegyület 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát hozzácsepegtetjük nitrogén atmoszférában 1,65 g lítiumalumínium-hidrid 16,5 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített kevert szuszpenziójához. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük, majd 2 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt melegítjük és vízzel elbontjuk. A szerves fázist elkülönítjük, a maradékot kétszer mossuk friss éterrel és az egyesített szerves fázisokat kálium-karbonát felett szárítjuk, majd leszűrjük és bepároljuk. A kapott nyers bázist metanolban felvesszük és 3,1 ml 2 n sósav kis feleslegét adjuk hozzá. Bepárlás után igen ragadós terméket kapunk, amely izopropanollal történő eldörzsölésre szilárdul meg. A kapott 3-metilamino-1 -(2-piridil)-2-pirazolin-hidroklorid sárga szilárd anyag, amely 263 °C-on olvad, termelés: 200 mg. Analízis a Cs,H13C1N4 képlet alapján: számított C % = 50,82; H % = 6,16; N % = 26,34; -Cl % = 16,67; talált: C % = 50,36; H % = 6,29; N % = 25,87; , Cl % = 16,25. 28. példa 5 ml izobutir-anhidridet hozzáadunk 5 g, a 22 578 sz. európai szabadalmi bejelentésünk 1. referencia példája szerint előállított 3-amino-l-(3-trifluormetil-fenil)-2-pirazolin 30 ml kloroformmal készített oldatához és az elegyet egy óra hosszat visszafolyató hűtő alatt melegitjük. Az anhidrid feleslegét 5 ml etanol hozzáadásával elbontjuk és 30 percig visszafolyató hűtő alatt melegítjük. A lehűtött elegyet 2 n nátrium-hidroxiddal extraháljuk, kálium-karbonát felett szárítjuk és bepároljuk. Sötétbarna gumiszerű terméket kapunk, amely néhány nap alatt kristályosodik. Éterrel történő eldörzsölés hatására sötétszinű termék keletkezik, amely 164 °C-on olvad (termelés: 2,265 g) és 80-100 °C-on forró könnyű petróleumból történő átkristályosítás után 1,77 g 3-izobutiramido-l-(3- trifluormetiI-fenil)-2-pirazolint kapunk, amely 167-168 °C-on olvad. 1,72 g izobutiramido-vegyület 15 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát hozzácsepegtetjük 1,5 g lítium-alumínium-hidrid 15 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához 0 °C-on és nitrogén atmoszférában. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük, majd 2 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Lehűtés után az elegyet vízzel elbontjuk, a szerves réteget elkülönítjük és a kapott szuszpenziót éterrel kétszer mossuk. Az egyesített extraktumokat kálium-karbonát felett szárítjuk, majd leszűrjük és bepároljuk. A maradékot 2 n sósav kis feleslegével reagáltatjuk és így 3-(2-metilpropilamino)-l-(3-trifluormetil-fenil)-2-pirazolin-hídrokloridot kapunk, termelésül g, op.: 143-144 °C. Analízis a C14H18F3N3 képlet alapján: számított: C % = 50,26; H % = 5,95; N % = 13,06; talált: C % = 52,53; H % = 6,04; N % = 13,00. 29. példa A 9A. példa kiindulási anyagának előállítása 36,2 mg 2-bróm-6-metil-piridin, 36 ml butanol és 110 ml hidrazin-hidrát elegyét 130-135 °C-on olajfürdőn 5 óra hosszat melegítjük. Az elegyet vákuumban bepároljuk és így a kapott maradékot 50 ml 10 n nátrium-hidroxid feleslegével kezeljük, olajat kapunk, amelyet izolálva 6-metil-2-piridil-hidrazin keletkezik, melyet desztillálással tisztítunk; forráspont: 90-100 °C 67 Pascal nyomáson, majd kristályosítjuk, op.: 51,2 °C. 1,28 g nátrium 120 ml etanollal készített kevert oldatához nitrogén atmoszférában 13,06 g 6-metil-2-piridil-hidrazint adunk. Az elegy hőmérsékletét hagyjuk felmelegedni szobahőmérsékletre, majd 30 perc múlva 80 °C-ra melegítjük 5 óra hosszat. Míg meleg az elegy koncentrált sósavat adunk hozzá és a kicsapódott nátrium-kloridot szűréssel eltávolítjuk. A lehűtött szürlethez étert adunk és így 3-amino-1 -(6-metil-2-piridil)-2-pirazolin-hidrokloridot kapunk, amely vákuumban történő szárítás után 261-263 °C-on olvad, termelés: 8,2 g. Az alábbi példákban a hatóanyag: 3-(metil.amino)-l-trífluormetiI-fenil)-2-pirazolin vagy sója. A. példa Tabletta Hatóanyag 5,0 mg Laktóz 82,0 mg Keményítő 10,0 mg 5 10 15 20 25 30 35 40 i 45 50 55. 60 65 12
