187392. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált pirazolin-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 187 392 2 A találmány tárgya eljárás új szubsztituált pirazolin-származékok és e vegyületeket tartalmazó gyógyászati, például gyulladásgátló vagy antiallergiás vagy a szövet kilökődését meggátló szerek elő- c állítására. Duffin és Kendall (J. Chem. Soc., [1954] 408- 415.) irodalmi helyen leírták a diazónium-sók és az 1-aril-2-pirazolinok reakciójával foglalkozó tanulmányokat, mely reakció során 3-etil-amino'-lfenil-2-pirazolin keletkezett (409. és 413. oldal), - ezzel egy korábbi reakció termékét azonosították. Most azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek egyaránt gátolják in vitro az arachidonsav metabolizmus lipoxigenáz és ciklo-oxigenáz pályáit és hasznos gyulladásgátló vagy antiallergiás szerek, vagy megakadályozzák a szövetkilökődést vagy más olyan orvosi állapot kezelésére alkalmasak, amelyek az arachidonsav oxigénezés gátlásával enyhülnek. _ A találmány szerint új (I) általános képletű vegyületeket és savaddíciós sóikat állítjuk elő - ahol a képletben Árjelentése fenil-, naftil-, piridil- vagy kinolilcsoport, amelyek adott esetben 1 vagy 2, 1-6 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, karboxil- triflu- 25 ormetilcsoporttal vagy halogénatommal lehetnek szubsztítuálva R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos álkilcsoport, R1 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, (3-6 szénatomos cikloalkil)-( 1 -4 szénatomos alkil)-, 2-6 szénatomos alkenil-, fenil-(l~4 30 szénatomos alkil)csoport - ahol a fenilcsoport adott esetben 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatommal lehet helyettesítve. R4 és R! jelentése azonos vagy különböző és jelentésük hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos álkilcsoport -. 35 Az (I) általános képletű vegyületek az ismert gyulladásgátló vegyületekhez képest számos előnyt mutatnak. Mivel gátolják az arachidonsav metabolizmusának ciklo-oxigenáz pályáját, az (I) általános képletű vegyületek a nem-szteroid típusú gyulla- 40 dásgátló gyógyszerek vagy aszpirin-szerű gyógy-1 szerek bizonyos tulajdonságaival rendelkeznek, például bőrpirosság csökkentése, ödéma csökkentése, prosztaglandinokkal kapcsolatos fájdalom csökkentése, amely jó tüneti enyhülést eredményez. 45 Az aszpirin-szerű gyógyszerek azonban nem hatásosak a leukocitákkal közvetített krónikus gyulladásos betegségek szempontjából. A gyulladásgátló kortikoszteroidok közvetetten gátolják a prosztaglandinok, valamint a leukotrié- 50 nek termelését és ez részben megmagyarázza jobb gyógyászati hatásukat. A szteroidos kezelés azonban komoly lokális vagy szisztémás mellékhatásokkal jár és ezért hosszan tartó adagolásuk sok gyulladásos állapot kezelésénél kontraindikált. , 55 A jelen találmány szerint olyan nem-szteroid típusú vegyületet állítunk elő, amely gátolja a leukotriének és prosztaglandinok szintézisét és amely mentes a szteroid típusú anyagok toxicitásától. Ezenkívül olyan anyagokat állítunk elő, amelyek, 60 miközben gátolják.az arachidonsav metabolizmusának mindkét pályáját, szelektív hatást mutatnak, amennyiben a lipoxigenáz pályát jobban gátolják, mint a ciklo-oxigenáz pályát (lásd L. táblázat). Továbbá olyan vegyületeket állítunk elő, amelyek ké- 65 miailag stabilak és amelyek terápiás intervalluma szélesebb, mint a rokon szerkezetű gyulladásgátló anyagoké. A találmány részleteit az alábbiakban Írjuk le. Ar jelentésében különösen előnyös a fenil- és a piridilcsoport, különösen ahol a piridilcsoport 2-piridil- vagy 4-piridi!-csoportot jelent. Az aromás gyűrű előnyösen szubsztituált, és a szubsztituensek a halogénatom vagy 1-6 szénatomos álkilcsoport, karboxilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy trifluormetilcsoport. Az Ar csoport előnyös szubsztituensei lehetnek: halogénatom, azaz fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, tere. butil- vagy trifluormetil-csoport. Ha Ar jelentése fenilcsoport, akkor a gyűrű előnyösen a 2- , 3-, 4-, 3,4- vagy 2,6-helyzetben van szubsztituálva. Az Ar jelentése például 3-trifluormetil-fenil-, 4- trifluormetil-fenil-, 4-fluor-fenil-, 4-klór-fenil-, 4- bróm-fenil-, 3-trifluormetil-4-fluorfenil-, 3-trifluormetil-4-klórfenil- vagy 3-trifluormetil-4-brómfenilcsoport. Ha Ar jelentése piridilcsoport, akkor a gyűrű előnyösen az 5- vagy 6-helyzetben lehet helyettesítve. Ar jelenthet például 5-klór-2-piridil-, 5- bróm-2-piridil- vagy 5-jód-2-piridil-csoportot. R4 és Rs előnyösen hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent. R1 jelentése előnyösen alkil- vagy benzilcsoport. R jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos álkilcsoport. Az (I) általános képletű vegyületek, ahol R jelentése hidrogénatom és R1 jelentése álkilcsoport, például metilcsoport, különösen előnyösek. R1 jelenthet még 1-feniletil- vagy a fent felsorolt szubsztituensekkel helyettesített benzilcsoportot, előnyösen klór- vagy metoxiesoporttal szubsztituált benzilcsoportot. Az (I) általános képletű vegyületek példáit az alábbiakban soroljuk fel: 3- (metilamino)-1 -(3-trifluormetil-fenil)-2-pirazolin; 3-(etilamino)-1 -(3-trifluormetil-fenil)-2-pirazolin; 3-(n-propilamino)-1 -(3-trifluormetil-fenil)-2- pirazolin; 3-(izopropilamino)-l-(3-trifluormetil-fénil)-2-pirazolin; 3-(n-butilamino)-1 -(3-trifluormetil-fenil)-2-pírazo-Hn; 3-(szek. butilamino)-1 -(3-trifluormetil-fenil)-2- pirazolin; 3-(terc. butilamino)-1 -(3-trifluormetil-fenil)-2-pirazolin; 3-(benzilamino)-1 -(3-trifluormetil-feniI)-2-pirazolin; 3-(N,N-dimetilamino)-l-(4-trifluormetil-fenil)-2-pirazolin; 3-(N-metil-N-etüamino)-1 -(4-klórfenil)-2-pirazolín; 3 -(metilamino)-1 -(4-fluorfenil)-5-metil-2-pí razolin; 3-(benzilamino)-1 -(4-brómfenil)-4-metil-2-pirazolin; 3-(etilamino)-1 -(3-trifluormetil-4-fluorfenil)-2- pirazolin; 3- (tere. butilamino)- l-(3-trifluormetil-4-brómfenil)-2-pirazolin; 3-(izopr opilamino)-1 -(5-klór-2-piridil)-2-pirazolin; 3-(metilamino)-l-(5-bróm-2-piridil)-2-pirazolin; 3-(benzilamino>l-(5-jód-2-piridil)-2-pirazolin; 3-(allilamino)-1 -(3-trifluormetil-fenil)-2-pí razolin; 2
