187386. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridazin-származékok előállítására
1»/ JÍÖO i anyagként használhatunk pl. nedvesítőanyagot, konzerválószert, szétesést elősegítő szert stb. A gyógyászati készítményeket tabletta, kapszula, vizes vagy olajos oldatok, szuszpenziók, emulziók, injekciós célra szánt vizes vagy olajos oldatok vagy szuszpenziók, diszpergálható porok vagy aeroszolok formájában állíthatjuk elő. A gyógyászati készítmények az (I) általános képletű hatóanyag mellett egyéb gyógyászatiig hatásos, nem szinergetikus anyagot is tartalmazhatnak, igy pl. nyugtatószert, mint pl. luminált, meprobamatot, klórpromazint és benzodiazepinszedativát, diazepámot vagy klórdiazepoxidot; értágitókat, mint pl. glicerin-trinitrátot, pentaertirit-tetranitrátot és karbokroment; valamilyen diuretikumot, mint pl. klórotiazidot; szívet stimuláló anyagot, mint pl. digitális készítményt; magas vérnyomást csökkentő szereket, mint pl. rauwolfía-alkaloidákat és guanetidint; alkaloidákat; bronchus-tágítókat és szimpatomimetikus szereket, mint pl. izoprenalin, osciprenalin, adrenalin és efedrín; a-adrenerg blokkolószereket, mint pl. fentolamin; szívmembrán stabilizáló szereket (antiarritmika), így pl. kinidin és katecholaminok, mint pl. noradrenalin. A találmány szerinti eljárást az alábbi példák szemléltetik. 5 10 15 20 25 2. példa 5,1 g (5) képletű N-[3-(o-etoxi-fenoxi)-2-hidroxipropil]-etilén-diamint 50 ml toluolban oldunk, majd 3 g kálium-karbonátot adunk az oldathoz. Ehhez az oldathoz keverés közben, szobahőmérsékleten (6) képletű 3,6 g 2-metil-4,5-diklór-piridazinon(3)-nak 50 ml toluollal készült oldatát adjuk, majd keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával az oldatot 17 óra hosszat forraljuk. Ezután az oldatot szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni. Az oldhatatlan részeket szűréssel elkülönítjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajos termék rövid idő alatt megszilárdul; a kapott anyagot etilacetátból átkristályositjuk. Ily módon a (7) képletű N-[3-(o-etoxi-fenoxi)-2-hidroxi-propil]-N'-[2-metil-3-oxo-4-klór-piridazil(5)]-etilén-diamint kapjuk. O. p.: 120 °C Analízis: Ci8H25C1N404 képletre C% H% Cl",, N"„ 0"„ számított: 54,5 6,3 9,0 14,1 16,1 talált: 54,7 6,3 9,1 13,8 16,4 Hozam: 84% A kiindulási vegyületeket az 1. példában leírtak szerint állíthatjuk elő. 1. példa 4,9 g (1) képletű N-[3-(o-klór-fenoxi)-2-hidroxipropilj-etiíén-diamint 50 ml etanolban oldunk, az oldathoz 3,3 g (2) képletű 4,5-diklór-piridazinont adunk, 50 ml etanolban oldva. Az elegyet ezután 12 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ez- 35 után az elegyet vákuumban betöményítjük, a maradékot kevés etilacetáttal eldörzsöljük. Az etilacetátot dekantáljuk, a maradékot etanolból átkristályosítjuk. Ily módon (3) képletű N-[3-(o-klór-fenoxi)-2-hidroxi-propil]-N'-[4-klór-3-oxo-piridazil(5)]- 40 etilén-diamin-hidrokloridot kapunk. O. p.: 219 °C Analízis: ClsH19Cl3N403 képletre C% H% ci% N% 0% számított: 44,0 4,6 26,0 13,7 11,7 talált: 44,4 Hozam: 78% 4,8 27,7 13,5 12,2 A kiindulási vegyületként alkalmazott N-[3-(oklór-fenoxi-)-2-hidroxi-propil]-etilén-diamint az alábbiak szerint állíthatjuk elő. 120 g etilén-diamint 150 ml etanolban oldunk. 50 Az oldathoz 20 g (4) képletű o-klór-fenil-glicidétemek 40 ml etanollal készült oldatát adjuk, majd az elegyet visszafolyató hűtő segítségével 20 óra hosszat forraljuk,a ezt követően vákuumban a felesleges mennyiségű etilén-diamint és etanolt le-55 desztilláljuk, maradékot vákuumban bepároljuk. Ily módon N-[3-(o-klór-fenoxi)-2-hidroxi-propil]etilén-diamint kapunk olajos termék formájában. Forráspont: 190 *C/0,53 mbar. A kiindulási' anyagként felhasznált 4,5-diklór- qq piridazinon (3)-at mukoklórsavnak hidrazinnal való reakciója útján, ismert módon állítjuk elő (K. Dury, Angew. Chemie 77, S. 282, /1965/). 3. példa 30 3,8 g (8) képletű vegyületet, 7 g (9) képletű N- benzil-N'-[2-butil-3-oxo-4-klór-piridazil(5)]-etiléndiamint 80 ml etanolban 1 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával hőkezelünk. Ezt követően az elegyet lehűtjük és az oldatot vákuumban bepároljuk. A maradékot tisztítás nélkül 120 ml dioxánban oldjuk, majd hidrogénnel palládiumos aktívszén jelenlétében szobahőmérsékleten hidrogénezzük. Ezt követően az elegyet leszűrjük, a szürletet vákuumban betöményítjük, a maradékot metanolból átkristályositjuk. Ily módon a (10) képletű N-[3-(2',4',6'-trimetilfenoxi)-2-hidroxi-propil]-N'-[2-butil-3-oxo-4-klór- 45 piridazil(5)]-etilén-diamint kapjuk. O.p.: 137 °C Analízis: C22H33C1N403 képletre c% H% ci% N% 0% számított: 60,5 7,6 8,1 12,8 11,0 talált: 60,2 Hozam: 68% 7,4 8,3 12,7 11,3 A kiindulási anyagként alkalmazott N-benzil- N'-[2-butil-3-oxo-4-klór-piridazil(5)]-etiléndiamint oly módon állítjuk elő, hogy 2-butil-4,5- diklór-piridazinon-(3)-t N-benzil-etilén-diamiddal reagáltatunk 1 mól kálium-karbonát jelenlétében; a műveletet forrásban lévő toluolban végezzük; a 2. példában leírtak szerint járunk el. 4. példa 5,85 g (13) képletű N-[3-(p-pentil-oxi-fenoxi)-2- hidroxi-propilj-etilén-diamint és 5,0 g 4,5-dibrómpi.ridazinon-(3)-t 60 ml etanolban 10 óra hosszat 6
