187381. lajstromszámú szabadalom • Eljárás foszfinil-alkanoil-csoporttal helyettesített prolin-származékok előállítására
1 187 381 2 hozzáadjuk 86,0 g prolin-(pivaloiloxi-metil)-észterp-toluolszulfonát 300 g diklór-metánnal készített (és előzőleg 10 g molekulaszitával szárított) oldatát. Utána 85 ml trietil-amint adunk hozzá, amitői a hőmérséklet 25 °C-ra emelkedik. A reakcióelegyet körülbelül 16 órát kevertetjük, és utána 3 x 100 ml 1 n sósavoldattal mossuk, majd nátríum-klorid oldattal, végül bepároljuk. így 106,6 g maradékot kapunk. A maradékot feloldjuk 400 ml acetonban, és egy tűn át élénk keverés közben belecsepegtetjük egy 5 literes lombikban lévő 2000 ml vízbe, amelyhez előzőleg oltókristályt adtunk. A tennék porként kiválik, amelyet azonnal kiszűrünk, és először vákuumban (1 mmHg, szárazjeges csapda), majd szilikagél felett szárítjuk. így 86,5 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 63-66 °C. Az analízis eredménye a C23H35N07PH20 öszszegképletre: számított: C% 56,90; H% 7,47; N% 2,89; P% 6,38; mért: C% 57,02; H% 7,35; N% 2,94; P% 6,4. Az 1-adamantil-ammóniumsó (1:1) olvadáspontja: 125-128 °C. 13. példa ( S)-7-{[ Etoxi-(4-fenil-butil)~foszfinil]-acetU}~l ,4- ditia-7-azaspirof 4.4 ]biciklononán-8-karbonsav(pivaloiloxi-metil) -észter A) (S)-7-(terc-Butoxi-karbonil)-1,4-ditia-7-azaspiro[4.4]biciklononán-8-karbonsav-(pivaloiloximetil)-észter. 7,0 g l,4-ditia-7-azaspiro[4.4]biciklononán-8- karbonsav-hidroklorid, 17,4 ml víz és 12,1 ml trietil-amin elegyéhez argongáz alatt szobahőmérsékleten hozzáadjuk 7,8 g 2-[(terc-butoxi-karboniloxi)imino]-2-fenil-acetonitril 17,4 ml dioxánnal készitett oldatát. A reakcióelegyet 3 óra múlva vízzel hígítjuk, és kétszer mossuk dietil-éterrel. A vizes részt tömény sósavoldattal megsavanyítjuk, és a kapott olajat etil-acetáttal extraháljuk. Aza etilacetátos fázist vízzel és nátríum-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert eldesztilláljuk. A kapott olaj állás közben megkristályosodik, és 8,9 g anyagot kapunk. A fenti anyagot dimetil-formamidban oldjuk, 3,7 g vízmentes kálium-fluoridot és 5,2 ml (klórmetil)-pivalátot adunk hozzá, és a kapott elegyet szobahőmérsékleten 16 órát kevertetjük argongáz alatt. A reakcióelegyet víz és etil-acetát elegyével rázzuk össze, és a szerves fázist telített nátriumhidrogén-karbonát oldattal, vízzel és nátriumklorid oldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert eldesztillálva 10,3 g olajhoz jutunk, a nyersterméket 200 g szilikagélen kromatografáljuk hexán/dietil-éter (3:1) eleggyel eluálva. így 8,55 g cím szerinti vegyületet kapunk kristályos, szilárd anyagként, amelynek olvadáspontja 79,5—81 °C. A terméket hideg petroléterrel eldörzsöljük, majd szűrjük, így tiszta terméket kapunk. Az analízis eredménye a C18Hi9N06S2 összegképletre: számított: C% 51,53; H% 6,97; N% 3,34; S% 15,28; mért: C% 51,34; H% 6,90; N% 3,32; S% 14,87. B) (S)-7-{[Etoxi-(4-feniI-butil)-foszfinil]-acetil}-1,4--ditia-7-azaspiro[4.4]biciklononán-8-karbonsav--(pivaloiloxi-metil)-észter. 1,7 g [etoxi-(4-fenil-butil)-foszfinil]-ecetsav, acetonitril és 0,96 g N,N'-karbonil-diimidazol elegyét argongáz alatt 0 °C-on 1 órát keverjük. 2,5 g (S)-7- (terc-butoxi-karbonil)-1,4-ditia-7-azaspiro[4.4]bicíklononán-8-karbonsav-(pivaloiIoxi-metiI)-észtert körülbelül 2 ml trifluor-ecetsawal elegyítünk, és szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. A trifluorecetsavat vákuumban eldesztilláljuk, a maradékot acetonitrilben oldjuk, és szobahőmérsékleten 20 perc alatt hozzácsepegtetjük az előbbi elegyhez. További 2,5 óra múlva az acetonitrilt eldesztilláljuk, és a kapott olajat etil-acetát és víz elegyével összerázzuk. A rétegeket elválasztjuk, és a szerves részt 5%-os kálium-hidrogén-szulfát oldattal, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A 3,4 g maradékot 120 g szilikagélen kromatografáljuk etil-acetát/ diklór metán (1:1) eleggyel eluálva. így 2,7 g cím szerinti vegyületet kapunk üvegszerű anyagként. 14. példa (S)-7-{( 4-Fenil-butil)-hidroxi-foszfinil]-acetil}-1,4-ditia-7-azaspiro[ 4.4 ] biciklononán-8-karbonsav-(pivaloiloxi-metil)-észter 2,7 g (S)-7-{[etoxi-(4-fenil-butiI)-foszfinil]-acetil}-l,4-ditia-7-azaspiro[4.4]biciklononán-8-karbonsav-(pivaloiloxi-metil)-észter alumínium-oxidon szárított diklór-metánnal készített oldatát fecskendővel adagolt 1,2 ml brón-trimetil-szilánnal elegyítjük, és a reakcióelegyet 16 órát keverjük argongáz alatt. Az oldószert és a fölösleges bróm-trimetilszilánt vákuumban eldesztilláljuk, és a maradékot etil-acetáttal és vízzel kevertetjük 15 percig. A rétegeket elválasztjuk, és az etil-acetátot 5 %-os kálium-hidrogén-szulfát oldattal, vizzel és nátriumklorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A 2,3 g nyersterméket 75 g szilikagélen kromatografáljuk diklór-metán(metanol) ecetsav (19:0,5:0,5) eleggyel eluálva. Az oldószer eldesztillálása után 1,9 g üvegszerű termék marad vissza, amelynek fajlagos forgatóképessége [a]o5= —30,7° (c= 1; metanol). 15. példa (S)-7-{[ ( 4-Fenil-butil) -hidroxi-foszfinil ]-acetil}-1,4-ditia-7-azaspiro[ 4.4 Jbiciklononán-8-karbonsav- (pivaloiloxi-metil) -észter-litiumsó 1,82 g (S)-7-{[(4-fenil-butil)-hídroxi-foszfinil]acetil}-1,4-ditia-7-azaspiro[4.4]biciklononán-8- karbonsav-(pivaloiloxi-metil)-észtert feloldunk víz/ aceton (3:1) elegyben, és 0,1208 g lítium-karbonátot adunk hozzá. További vizet adunk még a reak-5 0 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
