187381. lajstromszámú szabadalom • Eljárás foszfinil-alkanoil-csoporttal helyettesített prolin-származékok előállítására
1 187 381 2 cióelegyhez, és 15 perc múlva az oldószert eldesztilláljuk. A kapott gélt vízben oldjuk, és az oldatot megszűrjük. A szűrletet íjnompórusú szűrőn átengedjük, és liofilizáljuk. így 1,54 g higroszkópos szilárd anyagot kapunk, amelynek fajlagos forgatóképessége [ajp = -27,40° (c = 1; metanol). Az analízis eredménye a C2 5H3 sNO7S2P0Li© x 1,5 H20 összegképletre: számított: C% 50,83; H% 6,48; N% 2,37; S% 10,86; P% 5,2; talált: C% 51,07; H% 6,19; N% 2,36; S% 10,80; P% 5,5. 16. példa l~{[ ( 4-Fenil-butil) -(pivaloiloxi-metoxi) -foszfinil]acetil}-L-prolin-benzil-észter 1,9 ml trietil-amint és 2,0 ml (klór-metil)-pivalátot adunk 3,0 g {[(4-fenil-butil)-hidroxi-foszfinil]acetil}-L-prolin-benzil-észter dimetil-formamiddal készült oldatához argongáz alatt, és a kapott elegyet szobahőmérsékleten 6 órát kevertetjük. A reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk, vízzel, nátriumklorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A 3,7 g nyersterméket 80 g szilikagélen kromatografáljuk etil-acetát/diklórmetán eleggyel eluálva, így 2,96 g cím szerinti vegyületet kapunk. 17. példa l-{[ ( 4-Fenil-butil)-(pivaloiloxi-metoxi) -foszfinil] - acetil}-L-prolin 2,6 g l-{[(4-fenil-butil)-(pivaloiloxi-metoxi)-foszfiniI]-acetií}-L-prolin-benziI-észter oldatához 250 mg 10%-os palládiumos szenet adunk, és a kapott elegyet Parr hidrogénező berendezésben 2,5 órát rázatjuk. A katalizátort Celit ágyon át kiszűrjük, és a metanolt eldesztilláljuk a szűrletből. A 2,0 g nyersterméket 50 g szilikagélen kromatografáljuk diklór-metán(ecetsav)metanol (19:0,5:0,5) eleggyel eluálva. Az oldószert eldesztilláljuk, és a visszamaradó ecetsavat toluollal azeotroposan eltávolítjuk, így 1,91 g cím szerinti vegyületet kapunk üvegszerű anyagként. 18. példa !-{[( 4-Fenil-butil)-(pivaloiloxi-metoxi) -foszfinil]-acetil}-L-prolin-lítiumsó 1,067 g l-{[(4-fenil-butil)-(pivaloiloxi-metoxi)foszfinil]-acetiI}-L-prolint oldunk 50%-os vizes acetonban. Az oldathoz keverés közben 0,083 g lítiumkarbonátot adunk. Az acetont és a vizet 30 perc múlva vákuumban eldesztilláljuk, igy színtelen olajat kapunk. Az olajat vízben oldjuk, finom pórusú szűrőn szűrjük, és liofilizáljuk, így 1,0 g szemcsés szilárd anyagot kapunk. Az analízis eredménye a C23H33N07PLi x H20 összegképletre: számított: C% 56,28; H% 7,19; N% 2,80; P% 6,2; mért: C% 56,21; H% 7,18; N% 2,85; P% 6,3. 19. példa 'S)-l-{[ Eloxi-(4-fenil-butil)-foszfinil]-acetil}-4- -(4-fluor-fenoxi) -L-prolin 2,53 g [etoxi-(4-fenil-butil)-foszfinil]-ecetsavat oldunk 30 ml acetonitrilben, és jeges fürdőben lehűtjük 0 °C-ra az oldatot. Argongáz alatt hozzáadunk 1,58 g N,N'-karbonil-diimidazolt, és a reakcióelegyet 1 órán át 0 °C-on keverjük. Közben 2,0 g 4-(4-fluor-fenoxi)-L-prolin 20 ml vízmentes acetonitrillel készült oldatához 1,81 g bisz(trimetil-szilil)acetamidot adunk, és az elegyet argongáz alatt körülbelül 1 órát keverjük. Ezt a második oldatot hozzáadjuk az előbbihez, és a reakcióelegyet körülbelül 16 órát keverjük szobahőmérsékleten. Az elegyet vákuumban bepároljuk, így olajos félszilárd anyagot kapunk, amelyet 200 ml diklór-metánnal cldunk, mossuk 5%-os kálium-hidrogén-szulfát oldattal, telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és telített nátrium-klorid oldattal, majd a diklórnetános oldatot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. A 3,73 g anyagot 20% ecetsavat tartalmazó benzollal kromatografáljuk, így 1,36 g cím szerinti vegyületet kapunk. 20. példa S)-4-(4~Fluor-fenoxi)-l-{[ (4-fenil-butil-hidroxi-foszfinil]-acetil}- L-prolin 0,380 g (S)-4-(4-fluor-fenoxi)-l-{[(4-fenil-butil)hidroxi-foszfinil]racetil}-L-prolint és 10 ml vízmentes diklór-metánt mérünk be argongáz alatt szobahőmérsékleten egy lombikba. Utána 0,157 g bisz(trimetil-szilil)-acetamidot adunk hozzá, és a reakcióelegyet Vi órán át keverjük. A reakcióelegyhez 0,112 ml bróm-trimetil-szilánt adunk, és még körülbelül 16 órát keverjük szobahőmérékleten. Néhány csepp vizet adunk a reakcióelegyhez, és még A órán át keverjük. Az oldószert vákuumban eldesztilláljuk, így 0,372 g szilárd anyagot kapunk. Ezt az anyagot 15 ml telített nátrium-hidrogénkarbonát oldattal oldjuk, és 2 x 30 ml dietil-éterrel mossuk; a vizes fázist tömény sósavoldattal 2,0 pH-ra savanyítjuk. Az elegyet 3 x 25 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumokat egyesítjük, és 50 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után 0,110 g cím szerinti vegyületet kapunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
