187381. lajstromszámú szabadalom • Eljárás foszfinil-alkanoil-csoporttal helyettesített prolin-származékok előállítására
1 187 381 2 A találmány tárgya eljárás az I általános képletű új foszfinil-alkanoil-prolin-származékok - a képletben Rj jelentése fenil-( 1-5 szénatomos alkilj-csoport; R2 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, az alkilrészben 1-4 szénatomos karboxialkil-, alkoxi-karbonil-alkil- vagy alkil-karboniloxi-alkil-csoport; — R5—COOR4 jelentése (b) vagy (c) általános képletű csoport; R4 jelentése hidrogénatom, adott esetben benziloxicsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy (a) általános képletű csoport, amelyben X jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, Y jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy fenilcsoport, vagy X és Y együtt etilén- vagy o-feniléncsoport; R3 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, azido-, aminocsoport, fenilcsoport, halogén-fenoxicsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, 1-4 szénatomos alkiltiocsoport vagy benziltio-csoport; R7 és R7 együtt —S—(CH2)m—S— vagy —O—(CH2)m—O— általános képletű csoportot jelentenek és m értéke 1 vagy 2, azzal a fenntartással, hogy ha —R5—C00R4 jelentése olyan (b) általános képletű csoport, amelyben R3 hidrogénatom, akkor R2 jelentése hidrogénatomtól vagy alkilcsoporttól eltérő és/vagy R4 (a) általános képletű csoport - és sóik előállítására. Az I általános képletű vegyületek és sóik magas vérnyomást csökkentő hatású anyagok. Gátolják az angiotenzin I dekapeptid átalakulását angiotenzin Il-vé, és ennélfogva angiotenzin által kiváltott hipertenzió csökkentésére vagy megszüntetésére használhatók. A renin enzimnek angiotenzinogénre, a vérplazmában lévő pszeudoglobulinra való hatásakor keletkezik angiotenzin I. Az angiotenzin I-et az angiotenzin konvertáló enzim (ACE) alakítja át angiotenzin Il-vé. Az utóbbi hatásos presszor anyag, amelyet okozó ágensnek tekintenek hipertenzió bizonyos formái esetén különböző emlős fajokban, például emberben. A találmány szerinti vegyületek beavatkoznak az angiotenzinogén —► (renin) —► angiotenzin I —► (ACE) —» angiotenzin II átalakulási sorozatba az angiotenzin konvertáló enzim gátlásával, és csökkentik vagy megszüntetik az angiotenzin II presszor anyag képződését. így a találmány szerinti valamely vegyületet (vagy valamilyen kombinációt) tartalmazó készítmény beadásával az angiotenzin okozta hipertenzió ebben szenvedő emlős fajokban (például embernél) enyhíthető. A vérnyomás csökkentésére körülbelül 0,1-100 mg/testsúly kilogramm, előnyösen körülbelül 1-15 mg/testsúlykilogramm napi dózis megfelelő egyszeri dózisban vagy előnyösen napi 2-4 megosztott adagban. A hatóanyagot előnyösen szájon át alkalmazzuk, de parenteralis úton, például bőr alá, intramuszkulárisan, intravénásán vagy intraperitonealisan -is alkalmazható. A találmány szerinti vegyületek hipertenzió kezelésére valamilyen diuretikummal kombinálva is formázhatok. A találmány szerinti valamely vegyületet és valamilyen diuretikumot tartalmazó kombinált készítmény olyan hatásos mennyiségben adható erre rászoruló emlős fajoknak, amely összes napi adagként körülbelül 30-600 mg, előnyösen körülbelül 30-330 mg találmány szerinti valamely vegyületet és körülbelül 15-300 mg, előnyösen körülbelül 15-200 mg diuretikumot tartalmaz. A találmány szerinti valamely pepiiddel kombinálva alkalmazható diuretikumokra példaként a tiazid-diuretikumok, például klórtiazid, hidroklórtiazid, flumetiazid, hidroflumetiazid, bendroflumetiazid, metiklotiazid, triklórmetiazid, politiazid vagy benztiazid valamint etakrinsav, tikrinafen, klórthalidon, furosemid, musolimin, bumetanid, triamteren, amilorid és spironolakton és ilyen vegyületek sói említhetők. Az I általános képletű vegyületek a vérnyomás csökkentésére használható tablettákká, kapszulákká vagy elixírekké formázhatok szájon át való beadásra, vagy steril oldatokká vagy szuszpenziókká parenteralis beadásra. Körülbelül 10-500 mg I általános képletű vegyületet keverünk valamilyen fiziológiásán elfogadható segédanyaggal, hordozóval, kötőanyaggal, tartósítószerrel, stabilizátorral, ízesitőszerrel, stb. a gyógyszerészeti gyakorlatban ajánlott egységdózis formába. Az ezen készítményekben lévő hatóanyag mennyisége az előbb jelzett alkalmas dózisnak megfelelő tartományba esik. Az I általános képletű foszfinil-alkanoil-szubsztituált prolinok úgy állíthatók elő, hogy egy II általános képletű prolin-származékot reagáltatunk egy III általános képletű foszfinil-ecetsav-származékkal. A reakció amid-kötést kialakító ismert eljárások alkalmazásával hajtható végre. Például a reakció végezhető valamilyen kapcsoló ágens, például diciklohexil-karbodiimid jelenlétében, vagy a III általános képletű sav aktiválható vegyes anhidridje, szimmetrikus anhidridje, halogenidje (előnyösen kloridja) vagy észtere képzése útján, vagy Woodward-K reagens, N-(etoxi-karboriil)-2-etoxi-l,2- dihidrokinolin, N,N'-karbonil-diimidazol vagy hasonlók segítségével. Ezen módszerek összefoglaló ismertetése a Houben-Weyl Methoden der Organischen Chemie XV. kötet (1974. évi kiadás) II. részében található. Aa reakció terméke I általános képletű vegyület. Olyan I általános képletű vegyületek, amelyek képletében R2 jelentése hidrogénatom, más módon előállíthatok úgy, hogy egy megfelelő olyan I általános képletű vegyületet, amelynek képletében R2 jelentése alkilcsoport, valamilyen halogén-szilánnal, például trimetilszilil-bromiddal és utána vízzel reagáltatunk, vagy katalitikusán hidrogénezünk például palládiumos csontszén segítségével. Ezek a termékek V általános képletű vegyületek. Olyan I általános képletű vegyületek, amelyek képletében R4 jelentése hidrogénatom, azaz a VI általános képletű vegyületek, valamely I vagy V általános képletű észter lúgos hidrolízisével állíthatók elő. Más módszer szerint olyan I vagy V általános képletű vegyületek -amelyek képletében R4 jelentése valamilyen könnyen lehasítható észter-csoport (például tercbutilcsoport) - trifluor-ecetsavval és anizollal törté5 i0 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
