187381. lajstromszámú szabadalom • Eljárás foszfinil-alkanoil-csoporttal helyettesített prolin-származékok előállítására
1 187 381 2 nő reagáltatásával szintén I általános képletű karbonsavak kaphatók. A III általános képletű foszfinil-ecetsav-származékok ismert eljárások alkalmazásával állíthatók elő. (Lásd például: 4,168.267. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás; közzétéve 1979. szeptember 18). AII általános képletű prolin-észter-származékok ismertek vagy ismert észterezési módszerekkel könnyen előállíthatók, amelyeket a példákban szemléltetünk. Különböző szubsztituált prolinszármazékokat közölnek Manger és mtsai [Chem. Rév., 66, 47 (1966)]. Ondetti és mtsai különböző alkil-, halogén-, éter- és tioéter-szubsztituált prolinszármazékokat közölnek a 4,217.359; 4,105.776 és 4,154.935 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban és a 2,028.327 sz. nyilvánosságra hozott nagy-britanniai szabadalmi bejelentésben. Iwao és mtsai a 2,027.025 sz. nyilvánosságra hozott nagy-britanniai szabadalmi bejelentésben különböző 5-helyzetben szubsztituált prolin-származékokat közölnek. A VIII általános képletű prolin-származékok és ezek észterei úgy állíthatók elő, hogy egy IX általános képletű oxo-származékot vagy ennek észterét valamilyen X általános képletű alkohollal vagy tiollal reagáltatunk valamilyen ortoformiát vagy tioformiát és valamilyen sav, például tömény kénsav vagy p-toluol-szulfonsav jelenlétében. Ha Z jelentése oxigénatom, akkor a karbobenziloxi-csoportot katalitikus hidrogénezéssel távolítjuk el, ha Z jelentése kénatom, akkor hidrogén-bromiddal és ecetsavval, és így a kívánt vegyülethez jutunk. Az olyan 4-szubsztituált prolin kiindulási anyagok, amelyek képletében az R4 szubsztituens jelentése aril- vagy aralkil-csoport, úgy állíthatók elő, hogy egy IX általános képletű 4-oxo-prolin-származékot vagy ennek észterét egy XI általános képletű Grignard-reagens vagy egy XII általános képletű lítium reagens oldatával reagáltatjuk egy XIII általános képletű vegyületté vagy ennek észterévé. Ezt a vegyületet valamilyen dehidratáló szerrel, például p-toluolszulfonsawal, .kénsavval, kálium - hidrogén-szulfáttal vagy trifluor-ecetsawal reagáltatva egy XIV általános képletű 3,4-dehidro-4- szubsztituált prolin-származékhoz jutunk. Az N(benziloxi-karbonil)-védőcsoport eltávolítása és a kapott vegyület hidrogénezése után a kívánt 4-szubsztituált prolin-származékokat kapjuk. Az olyan szubsztituált prolin-származékok, amelyek képletében R3 jelentése ciklohexil-csoport, a 4-fenil-prolin-származék további hidrogénezésével is előállíthatók. A találmány szerinti vegyületek előállítására szolgáló további eljárások a találmány gyakorlati alkalmazóinak nyilvánvalók. Például a XV általános képletű prolin-származék karboxilcsoportja védhető, például valamilyen aminsóvá vagy 2-hidroxi-etil- vagy difenil-metil-észterré való átalakítással, majd egy III általános képletű foszfinil-ecetsavvagy foszfinil-propionsav-származékkal reagáltatva, és utána a védőcsoportot eltávolítva egy VI általános képletű termékhez jutunk. A VI általános képletű vegyületnek a szakterületen ismert módszerekkel való észterezésével a megfelelő I általános képletű termékhez jutunk. Egy másik módszer a találmány szerinti olyan vegyületek előállítására, amelyek képletében R2 jelt ntése alkil-, vagy (a) általános képletű csoport, és P 4 jelentése hidrogénatom, abból áll, hogy először alkilezzük a megfelelő V általános képletű vegyületet, és utána a kapott vegyületet lúgosán hidrolizáljuk. A jelen találmány gyakorlati alkalmazóinak nyilvánvaló az is, hogy a találmány szerinti (foszfinila kanoil)-4-amino-prolin-származékok előállíthatok a megfelelő (foszfinil-alkanoil)-4-azido-prolinszármazékokból, és a (foszfinil-alkanoil)-4-azidop'olin-származékok előállíthatók a megfelelő ('oszfinil-alkanoil)-4-hidroxi-prolin-származékokból. A találmány szerinti olyan vegyületek, amelyekben R2 és R4 közül egyikük jelentése pivaloiloxiiretilcsoport és a másiké hidrogénatom, a találmány szerinti előnyös észterek. A találmány szerinti olyan vegyületek, amelyekben R2 és R4 közül legalább egyikük jelentése hidrogénatom, bázikus sókat képeznek különböző szervetlen és szerves bázisokkal, amelyek szintén a találmány oltalmi körébe tartoznak. Ilyen sók ammóniumsók, alkálifém-, például lítium-, nátriuméi kálium-sók (amelyek előnyösek), alkáliföldfémsc k, például a kalcium- és magnézium-sók, szerves bázisokkal képzett sók, például diciklohexilammóniumsó, benzatinnal, N-metil-D-glükaminnal, hidrabaminnal képzett sók, aminosavakkal, például argininnel, lizinnel és hasonlókkal képzett sók. A nem toxikus, fiziológiásán elfogadható sók előnyösek, bár más sók is használhatók, például a termék elkülönítésére vagy tisztítására. A sókat szokásos módszerek alkalmazásával képezzük. A következő példák a jelen találmány speciális megvalósításai. . 1. példa (S)-7-{[Etoxi-( 4-fenil-butil) -foszfinil]-acetil}-l,4- ditia-7-azaspiro[4.4 ]biciklononán-8-karbonsav-metil-észter 2,42 g [etoxi-(4-fenil-butil)-foszfinil]-ecetsavat, 25 ml acetonitrilt és 1,32 g N,N'-karbonil-diimidazclt argongáz alatt 0 °C-on 1 órát kevertetünk. A reakcióelegyhez 1,48 g 4,4-etilénditio-prolinmetil-észtert adunk, és utána szobahőmérsékleten körülbelül 16 órát kevertetjük. Az oldószert eldesztilláljuk, a visszamaradó olajat 100 ml etil-acetáttal hígítjuk, és 5%-os kálium-hidrogén-szulfát oldattal, majd telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, és vízmentes nátrium-szulfáton át megszűrjük. Az oldószert eldesztilláljuk, így 3,44 g cím szerinti vegyületet kapunk olajként. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
