187378. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1,5-bisz(1,4-benzodioxin-2-il)-3-aza-pentán-1,5-diol-származékok előállítására
1 2 187 378 elő: 12,0 g benzil-amin 20 ml izopropanollal készült oldatát visszafogásig melegítjük, majd cseppenként 10,0 g 40 ml izopropanolban oldott, d,l-eritro-2-oxiranil-2,3-dihidro-l,4-benzodioxint adunk c hozzá. Az oldatot éjszakán át visszafolyató hűtő v' alkalmazásával főzzük, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékhoz vizet adunk és az olajos keveréket éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot 3n hidrogén-kloriddal kirázzuk, miközben csapadék válik ki. A csapadékot leszűrjük és izopropanolból átkristályosítjuk. így megkapjuk a d,leritro-2-(2-benzilamíno-l-hidroxi-etil)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-hidrokloridot, op.: 167-169°. 5,0 g d,l-eritro-2-(2-benzilamino-l-hidroxi-etil)-2.3- díhidro-l,4-benzodioxin-hidrokloridból, 190 ml 1 etanolból, 10 ml vízből és 0,5 g 10%-os palládium/ szén-katalizátorból álló keveréket 3,4 atmoszféra nyomáson hidrogénezünk. A katalizátort leszűrjük és a szüredéket csökkentett nyomáson szárazra pá- 2Q roljuk. Ekkor d,l-eritro-2-(2-amino-l-hidroxi-etil)-2.3- dihidro-1,4-benzodioxin-hidrokloridot kapunk, op.: 227-229°. Ezt a 2. példa szerint alakítjuk át szabad bázissá. 2.5 g d,l-eritro-2-(2-amino-l-hidroxi-etil)-2,3-dihidro-l,4-benzodioxint (szabad bázis) 25 ml piri- 5 dinben oldunk, és a jeges fürdőben hűtött oldathoz cseppenként 1,8 ml benzoil-kloridot adunk. Az oldatot 3 napig keverjük szobahőmérsékleten, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Ekkor 95-115°-on olvadó nyers termék képződik. Két eta- 30 nőiből végzett átkristályosítás után kapjuk meg a d,l-eritro-2-(2-benzoilamino-lhidroxi-etil)-2,3-dihidro-l,4-benzodíoxint, amely 145-148°-on olvad. 2.5 g d,l-erítro-2-(2-benzoilamino-l-hidroxietil)-2,3-dihidro-l,4-benzodioxin és 9,2 ml tionil- 35 klorid keverékét szobahőmérsékleten 3 percig keverjük, majd vízfürdőn 2 percig melegítjük. A reakcióelegyet szárazra pároljuk, híg nátrium-hidroxidot adunk hozzá pH = 11-ig, éterrel extraháljuk és bepároljuk. Az így kapott nyers terméket etanolból 40 átkristályosítjuk. A képződő vegyület a d,l-eritro-2-(2-fenil-4,5-dihidro-oxazol-5-il)-2,3-dihidro-l,4- benzodioxin, amely 114-115°-on olvad. 0,3 g d,l-eritro-2-(2-fenil-4,5-dihidro-oxazol-5- il)-2,3-dihidro-benzodioxin és 0,19 g d,l-eritro-2- 45 oxiranil-2,3-dihidro-l,4-benzodioxin keverékét egy éjszakán át 100°-on tartjuk. Lehűlés után a megmaradt kiindulási anyagot éter hozzáadásával kicsapjuk. A szüredéket, amely az eritro-3-benzoil-1-2,3- dihidro-l,4-benzodioxin-2-il)-5-(2,3-dihidro-l,4- 50 benzodioxin-2-il)-3-aza-pentán-l,5-diolt, mint a mező- és a d,l-izomer keverékét tartalmazza, szárazra pároljuk. A kapott nyers terméket a fenti hidrolízisben közvetlenül használjuk a kívánt vegyület előállításához. 55 A példákban a kitermelés az elméleti hozam 30-95%-a. 8. példa 60 10 000 tabletta készítése egyenként 5 mg hatóanyagtartalommal: összetevők: 1 -(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2S-il)-5-(2,3-dihidro-1,4-benzodíoxin- 65-2R-il)-3-aza-pentán-l R,5S-diol-monomezilát 50 g Tejcukor 1157 g Kukoricakeményítő 75 g PoIi(etilén-gükol) 6000 75 g Talkum 75 g Magnézium-sztearát 18 g Ionmentesített víz q. s. Eljárás: Minden poralakú alkotórészt megszitálunk 0,6 mm lyukméretű szitán. Ezután a hatóanyagot a tejcukorral, a talkummal, a magnézium-sztearáttal és a _ keményítő felével megfelelő keverőben összekeverjük. A keményítő másik felét 40 ml vízben szuszpendáljuk, és a szuszpenziót hozzáadjuk a polietiíénglikol 150 ml vízzel készült, forrásban levő oldatához. Az így kapott pépet a porokhoz keverjük és esetleg további vízmennyiség hozzáadásával granuláljuk. A granulátumot éjszakán át 35°-on szárítjuk, áthajtjuk 1,2 mm lyukméretű szitán és 6,4 mm átmérőjű, osztórovátkával ellátott tablettákká préseljük. 9. példa 1000 kapszula elkészítése 20 mg hatóanyagtartalommal: összetevők: 1 -(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2S-il)-5-(2,3-dihidro-1,4-benzo-dioxin-2R-il)-3-aza-pentán-1 R,5S-diol -hidroklorid-hemihidrát Tejcukor Talkum Eljárás: Valamennyi poralakú összetevőt áthajtjuk 0,6 mm lyukméretű szitán. Ezután a hatóanyagot először a talkummal, majd a tejcukorral megfelelő keverőben homogenizáljuk. A keverék 200 mg-os mennyiségeit töltőgép segítségével 3 sz. kapszulákba töltjük. A találmány tárgyát képező eljárással előállított, [II) általános képletű, például hidroklorid formájában alkalmazott vegyület jó vérnyomáscsökkentő hatását patkányokon a következőképpen mutattuk ki: Három spontán hypertensiv patkánynak két napon át adtuk be orálisan a fenti vegyület 10 mg/ testsúly kg-os adagját. A kísérleti állatok szisztolés vérnyomását sphygmomanometria segítségével mértük a patkányok farkán, az adagolás előtt és a két adag beadása után, meghatározott időközönként. A nemnarkotizált állatokat plexiüveg ládákban, 32° hőmérsékletű térben tartottuk.' Az említett vegyület 10 mg/testsúly kg-os adagjainak két egymásutáni napon történt orális beadása után a következő eredményeket (átlagértékeket) kaptuk: Szisztolés vémyomáscsökkenés Hgmm-ben, az első adag után: 24h után= - 51,0; 25h után= - 72,0; 26h után=* - 55,0; 27h után= - 55,7; 48h után = - 56,0 A fenti eredmények alapján a (II) képletű vegyülex állandó vémyomáscsökkenést okoz. 200 g 1800 g 100 g 8
