187378. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1,5-bisz(1,4-benzodioxin-2-il)-3-aza-pentán-1,5-diol-származékok előállítására
1 187 378 2 dot adunk a keverékhez. A kivált csapadékot szűrjük és 161 toluollal átmossuk. A szüredéket elkülönítjük, a szerves réteget háromszor 27-27 ml vízzel mossuk, majd bepároljuk, a maradékot desztilláljuk és felfogjuk a 17070,2 Hgmm-nél átmenő frakciót. Ez a frakció a 2-(4-klór-transz-2-buteniI-oxi)benzaldehid. A kapott vegyület 23,0 kg-ját hozzáadjuk 63,4 kg m-klór-perbenzoesav 342 1 metilén-kloriddal készült oldatához és az elegyet 90 percig 30-35°-on tartjuk. Ezután 48 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd szobahőmérsékletre hűtjük és a negatív kálium-jodíd/keményítő-reakcióig adagolunk hozzá 17%-os vizes nátrium-hidrogén-szulfit-oldatot. A keveréket szüljük, a maradékot 201 metilén-kloriddal mossuk és a szüredékből elkülönítjük a szerves réteget, amely a 2-(4-klórtransz-2,3-epoxi-butil-oxi)-fenol-formiátot tartalmazza. A szerves réteget 50 1 metilén-kloriddal és 125 1 metanollal hígítjuk és 20-25°-on 16,6 kg 130 1 vízben oldott 85%-os technikai minőségű káliumhidroxidot adunk hozzá. Az elegyet az említett hőfokon 16 órán át keverjük, a szerves réteget leválasztjuk és 50 1 vízzel többször átmossuk mindaddig, amíg pH-ja 6,0-7,5 lesz. A szerves réteget 40° / 20-50 Hgmm-nél bepároljuk és a nyers maradék 93 kg-ját 60-70°-on feloldjuk 33 1 izopropanolban. Az oldatot lehűtjük 25-28°-ra, kristályokkal beoltjuk, fokozatosan lehűtjük - 8°-ra és ezen a hőmérsékleten egy éjszakán át állni hagyjuk. A kivált csapadékot szűrjük, - 10°-on 22 1 izopropanollal mossuk és csökkentett nyomáson, szobahőmérsékleten szárítjuk. A csapadék a d,l-eritro-2-oxiranil-l,4- benzodioxán, op.: 50-53°. A termék racemát, amely az előzőekben leírt (III) képletű vegyületből és annak RS-antipódjából áll. Az említett közbenső tennék egy másik, az előzőekben ismertetett eljárás szerint is előállítható, a következő módon: 7250 g m-klór-perbenzoesav 4500 ml kloroformmal készült oldatához keverés közben, szobahőmérsékleten, nitrogén-atmoszférában 4125 g transz-l,4-diklór-2-butént adunk 15 perc alatt. Egy óra múlva áz elegyet 48 órán át forraljuk visszafolyatós hűtő alkalmazásával, majd egy óráig keverjük 10°-on. Ezután szűrjük, a maradékot kétszer mossuk 4000-4000 ml kloroformmal, és az egyesített szüredéket háromszor átmossuk 5000 ml 0,5 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal, majd háromszor 5000 ml vizzel. A szüredéket megszárítjuk, bepároljuk, a maradékot ledesztilláljuk és felfogjuk a 87-89°/20 Hgmm-nél forró frakciót. Ez a frakció a transz-2,3-bisz-klórmetil-oxirán. Az utóbb említett vegyületből 1390 g-ot és 1095 g pirokatechint 9870 ml dimetil-szulfoxidban oldunk, az oldathoz keverés közben, 8°-on, nitrogénatmoszférában 711 g szilárd nátrium-hidroxidot adunk. Az elegyet másnapig szobahőmérsékleten továbbkeverjük, majd gyorsan 49 000 ml vizet adunk hozzá. Ezután az elegyet négyszer extraháljuk, minden alkalommal 10 000 ml dietil-éterrel, a kivonatot 8000 ml vízzel mossuk, megszárítjuk és bepároljuk. A maradékként kapott olajat ledesztilláljuk és felfogjuk belőle a 76-102°/0,05 Hgmm-nél átmenő frakciót. így megkapjuk a d,l-eritro-2- oxiranil-l,4-benzodioxánt, azaz a 2,3-dihidro-2- (2S-oxiraniI)-l,4-2R-benzodioxint (és RS-antipódját), op.: 46-48°. Ennek a vegyületnek 2886 g-ját keverés közben, nitrogénatmoszférában, szobahőmérsékleten egyszerre hozzáadjuk 777 g benzil-aminnak 16 200 ml izopropanollal készült oldatához. Az elegyet 98°-on 5 óra hosszat keverjük, majd 30°-ra lehűtjük és hozzáadunk 678 ml tömény hidrogén-kloridot. A keverést éjszakán át szobahőfokon folytatjuk és a képződött szuszpenziót 4000 ml izopropanollal hígítjuk. Az elegyet megszűrjük, a maradékot négyszer átmossuk 2000-2000 ml izopropanollal és 50°on, 6 Hgmm nyomásnál megszárítjuk. így megkapjuk három izomer nyers keverékét. A legutóbb említett vegyületnek 2936 g-ját 65°on feloldjuk 44 000 ml metanolban, és az oldatot eg> éjszakán át szobahőfokra való lassú hűtés közben, nitrogénatmoszférában keverjük. A képződött csapadékot leválasztjuk, 1000-1000 ml metanollal kétszer mossuk és még kétszer átkristályosítjuk. Az így kapott vegyület a 3-benzil-l-(2,3-dihidro-l,4- benzodioxin-2S-il)-5-(2,3-dihidro-l,4-benzodioxin- 2R-il)-3-aza-pentán-1 R,5S-diol-hidroklorid, op.: 215-217°. Ez utóbbi vegyület 2602 g-jának 28 000 ml vízzel készült szuszpenziójához keverés közben, szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában 4000 ml telített vizes ammónium-hidroxidot adunk. Két óra elteltével 46 000 ml dietil-étert adunk hozzá, abbahagyjuk a keverést és leválasztjuk a szerves réteget. A vizes fázist még egyszer extraháljuk 15 200 ml dietil-éterrel. Az egyesített kivonatokat szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Ekkor a megfelelő szabad bázis képződik, op.: 108-110°. 2. példa 5 g 3-benzil-l-(2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-2S-il)-5-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2R-il)-3-azapentán-lR,5S-diol, 50 ml ecetsav és 0,5 g palládium/szén-katalizátor keverékét 3,0 atmoszféra nyomáson, 25°-on l mól hidrogén felvételéig hidrogénezzük. Az elegyet szűrjük, bepároljuk, a maradékot vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumot megszárítjuk, bepároljuk, a maradékot etanollal felvesszük és az oldatot megsavanyítjuk etanolos hidrogén-kloríddal. így megkapjuk az l-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2S-ii)-5-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2R-il)-3-aza-pentán-1 R,5S-diolhidrokloridhemihidrátot, op.: 150-152° bomlás közben. Ha a sót 100°-on, 3 napon át erős vákuumban szárítjuk, akkor-vízmentes hidroklorid képződik. Op.: 165-166° bomlás közben. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 9 g d,l-eritro-2-oxiranil-l,4-benzodioxán és 2,4 g benzil-amin keverékét 3 órán át keverjük nitrogénatmoszférában, 100°-on. A lehűtött keveréket felvesszük izopropanollal, etanolos 4n hidrogénkloríddal megsavanyitjuk és 24 óra múlva leszűrjük az eritro-sorozathoz tartozó mező és a racém 3-í 5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
