187378. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1,5-bisz(1,4-benzodioxin-2-il)-3-aza-pentán-1,5-diol-származékok előállítására
1 187 378 2 benzil-1 -(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il)-5-(2,3- dihidro-1,4-benzodioxin-2-il)-3-aza-pentán-1,5- diol hidrokloridjának kristályos keverékét, amely 120-150°-on olvad, bomlás közben. A hidrokloridokat vízben szuszpendáljuk, a szuszpenziót 3n vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. A kivonatot megszárítjuk, bepároljuk, a megfelelő bázisok maradékát pedig alumínium-oxidon kromatografáljuk. Negyedrészig tömény ammónium-hidroxiddal telített kloroformmal eluálunk. Az (SRSR)-mezovegyületet Rf=0,85-nél, az (RSSR, SRRS)-racemátot pedig Rf=0,55-nél kapjuk meg. Célszerűbb módon a következőképpen járunk el: a mezovegyület és a racemát említett lúgos keverékének 14,6 g-ját feloldjuk 200 ml izopropanolban, és az oldathoz 1,4 g maleinsavat adunk. Az oldatot két héten át állni hagyjuk szobahőmérsékleten. Ezalatt a kívánt mezovegyület kristályos maleátja teljesen leválik. Az anyalúg tartalmazza az említett racémsót, amely az 1. példa szerint alakítható át a szabad savakká. Az említett racém (RSSR)- és (SRRS}-báziskeveréket a fentiekben az (SRSR) mező-bázisra megadott módon debenzilezzük. így megkapjuk a megfelelő (RSSR, SRRS) racém hidroklorid-hemihidrátot, op.: 205* bomlás közben. 3. példa Mint jelen szabadalmi leírásunk elején említettük, az (I) általános képlet tulajdonképpen „10 lehetséges sztereoizomerre” érvényes. A (II) képletű (SRSR), optikai izomer az egyetlen, a kívánt farmakológiai tulajdonságokkal rendelkező izomer, konfigurációját a következő két eljárással mutatjuk ki: 1. A fent leírt (SRSR)-bázis 1,13 g-jának és d-10- kámforszulfonsav 0,71 g-jának 10 ml izopropanollal készült forró oldatát lehűtjük szobahőmérsékletre. Az így kapott 1,4 g kristályos kámforszulfonátot nyolcszor átkristályosítjuk izopropanolból. A nyolcadik átkristályosított termékből visszanyert bázisra: [oc]q = 0° (dimetil-szulfoxidban, DMSO, 2%). Analóg módon a fent említett (RSSR, SRRS)racemát 0,88 g-jából és 0,32 g almasavból forró izopropanollal készült oldatot is lehűtjük szobahőmérsékletre. A kivált kristályokat kétszer átkristályosítjuk izopropanolból. Az ebből a sóból regenerált bázisra: [<x]d = - 7,33° (dimetil-formamidban, DMF, 3%). Ezzel igazolható, hogy az elbontható termék a racemát és az elsőként említett vegyületnek a mezovegyületnek kell lennie. 2. A fent említett (SRSR)-bázis 0,59 g-jából, 0,23 g 1-1-fenil-etil-izocianátból és 5 ml metilénkloridból készült elegyet nitrogénatmoszférában egy éjszakán át forralunk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd bepároljuk. így megkapjuk a megfelelő karbamidot. A fent említett racém bázissal és 1-izocianáttal végzett párhuzamos kísérlet eredményeképpen egy másik karbamidszármazék keletkezik. A 13C-magrezonancia-spektrumokat Bruker-féle 90,52 MHz-es készülékkel, CDCl3-ban mérjük, standardként tetrametil-szilánt (TMS) használva. A mezovegyületből levezethető karbamid fenil-etil-amin-részében levő két alifás szénatomnak két egyvonalas szignál felel meg 52,587 és 23,197 ppm-nél. A racemátból levezethető karbamidnak pedig két kettősvonal-szignál felel meg 52,857 és 52,776, ill. 23,152 és 23,044 ppm-nél. Ez megegyezik azzal az elvárással, hogy egy mezo-bázis és egy királis izocianát reakciójából csak egy karbámid képződik, viszont egy racém bázis egy királis izocianáttal két diasztereomer karbamid keletkezése közben * reagál. 4. példa 2,0 g 2R-( 1 S-hidroxi-2-amino-etil)-1,4-benzodioxán, 1,8 g 2S-(lR-oxiranil)-l,4-benzodioxán és 20 ml izopropanol keverékét egy éjszakán át főzzük visszafolyató hűtő alkalmazásával. Lehűlés után a keveréket megsavanyítjuk 4n etanolos hidrogén-kloriddal és leszűrjük a kivált hidrokloríd-hemihidrátot. Op.: 150-152'. A termék azonos a 2- példa végtermékével: [a]“ = 0* (DMSO- ban 2%). A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 8 g tiofenol 150 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát jéggel hűtjük, és keverés közben, nitrogénatmoszférában hozzáadunk 4 g, ásványolajban oldott, 50%-os nátrium-hidridet. A hidrogénfejlődés megszűnte után 12,8 g d,I-eritro-2-oxiranil-l,4- benzodioxánt adunk hozzá és az egészet szobahőfokra hagyjuk melegedni. A reakcióelegyet két órán át főzzük visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd lehűtjük, megsavanyítjuk 10%-os hidrogénkloriddal és bepároljuk. A maradékot felvesszük dietil-éterrel, az oldatot vízzel mossuk és bepároljuk. A képződött vegyület a d,l-eritro-2-(2-feniltiol-hidroxi-etil)-l,4-benzodioxán. Ezt 50 ml toluollal vesszük fel, az oldathoz pedig 14 g (R)-N-[l-(lnaftil)-etil]-izocianátot és a benzodioxán-vegyület súlyára számított 1%-nyi N,N-dimetil-etanolamint adunk, majd az elegyet 6 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ezután bepároljuk és a maradékot semleges alumínium-oxidon kromatografáljuk. Az eluálást hexán és metilénklorid 5 : 1 arányú elegyével végezzük, és az eluátumot UV-spektrummal, 280 m/i-nál ellenőrizzük. Az első frakciót összegyűjtjük és bepároljuk. Ilyen módon megkapjuk az N-[lR-(l-naftil)-etil]-lS(1,4-benzodioxán-2R-il)-2-feniltio-etil-karbamátot. Ezután összegyűjtjük a kromatogrammról a második frakciót és bepároljuk. Ez adja az N-[1R(1 -naftil)-etil]-1 R-( 1,4-benzodioxán-2S-il)-2-feniltio-etil-karbamátot. Az említett első frakcióból nyert termék 18,8 g-jának 200 ml metilén-kloriddal és 10,2 ml trietil-aminnal készült oldatához cseppenként hozzáadjuk 3,4 ml triklór-szilán és 50 ml metilén-klorid oldatát, és az elegyet egy éjszakán át főzzük visszafolyatós hűtő alkalmazásával. Ezután lehűtjük, telített vizes ammónium-klorid-oldattal mossuk és bepároljuk. Ekkor megkapjuk az eritro-2R-(2- feniltio-1 S-hidroxi-etil)-1,4-benzodioxánt. 5 10-15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
