187378. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1,5-bisz(1,4-benzodioxin-2-il)-3-aza-pentán-1,5-diol-származékok előállítására
1 187 378 2 Az (V) általános képletű kiindulási anyagok - amelyben Y jelentése acilcsoport - a következőképpen állíthatók elő: a) átalakítjuk a (IV) képletű amino-alkoholt, annak racemátját vagy antipódját valamely acil-halogeniddel vagy ezzel egyenértékű vegyülettel, amelyben az acil-csoport előnyösen rövidszénláncú alkanoil-csoport, benzoil-csoport vagy rövidszénláncú alkil-csoporttal, rövidszénláncú alkoxi-csoporttal vagy halogénatommal helyettesített benzoilcsoportot jelent, b) a képződött eritroizomer 2-(2-acilamino-1- hidroxi-etil)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxint dehidratálószerrel, például piridinben oldott tionil-kloriddal kezeljük, c) a képződött eritroizomer 2-(2-aril- vagy -rövidszénláncú-4,5-dihidro-oxazol-5-il)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxint - amely képletben az aril-csoport jelentése előnyösen fenilcsoport vagy rövidszénláncú alkilcsoporttal, rövidszénláncú alkoxi-csoporttal vagy halogénatommal helyettesített fenilcsoport - a (III) képletű oxiránnal, racemátjával vagy antipódjával reagáltatjuk. Az izomerkeverékeket képező kiindulási anyagok és végtermékek ismert módszerekkel, például frakcionált desztillálással, kristályosítással és/vagy kromatografálás segítségével választhatók szét az egyes izomerekre. A racém termékek diasztereomer sóiknak elkülönitésével, például a d- vagy 1-tartarátok frakcionált kristályosításával választhatók szét optikai antipódokra. Az említett reakciókat ismert módszerek szerint végezzük hígítószerek nélkül vagy azok jelenlétében, előnyösen olyanokéban, amelyek a reagensekkel szemben inertek és azokat oldják, továbbá katalizátorok, kondenzálószerek vagy más fent említett anyagok jelenlétében és/vagy inert atmoszférában, hűtéssel, szobahőmérsékleten vagy magasabb hőmérsékleten, előnyösen az alkalmazott oldószer forráspontján, légköri vagy magasabb nyomáson. A jelen találmány tárgyát képező eljárással kapott vegyületek felhasználhatók olyan gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek a hatóanyag elegendő mennyiségét magukban vagy vivőanyagokkal együtt tartalmazzák és alkalmasak enteralis vagy parenteralis adagolásra. Előnyösen készíthetők belőlük tabletták vagy zselatinkapszulák, amelyek a hatóanyagot hígítószerekkel, például laktózzal, dextrózzal, répacukorral, mannittal, szorbittal, cellulózzal és/vagy glicinnel, továbbá sikositó anyagokkal, például kovafölddel, talkummal, sztearinsawal vagy ennek sóival, így magnézium- vagy kalcium-sztearáttal és/vagy poli(etilén-glikol)-lal együtt tartalmazzák; a tabletták kötőanyagokat is tartalmaznak, például magnézium-alumíniumszilikátot, keményítőpépet, zselatint, tragantot, metil-cellulózt, nátrium-karboxi-metil-cellulózt és/ vagy poli(vinil-pirrolidon)-t és, kívánt esetben, duzzasztószereket, például keményítőt, agart, alginsavat vagy ennek sóját, így nátrium-alginátot és/vagy pezsgőkeveréket vagy adszorbeáló anyagokat, színezéket, ízesítő- és édesítőszereket. Az injekciós készítmények előnyösen izotóniás vizes oldatok vagy szuszpenziók, a végbélkúpok pedig elsősorban zsíremulziókból vagy -szuszpenziókból állíthatók elő. A gyógyászati készítmények lehetnek sterilezve, és/vagy tartalmazhatnak segédanyagokat, például konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- és/ vagy emulgeálószereket, oldódást elősegítő anyagokat, az ozmózisos nyomást szabályozó sókat és/ vagy púdereket. A gyógyszerkészítmények, amelyek kívánt esetben egyéb farmakológiai hatású anyagokat is tartalmazhatnak, ismert módon, hagyományos keverő, granuláló vagy drazsirozó eljárásokkal készülnek, és kb. 0,1 és 90% közötti, különösen kb. 1% és 75% közötti mennyiségű hatóanyagot tartalmaznak. 50-70 kg testsúlyú emlősök egyszeri adagjának hatóanyag-tartalma kb. 10 és 100 mg között van. A következő példák szemléltetik a találmányt. A hőmérsékletet Celsius-fokokban adjuk meg, a rész-adatok súlyrészeket jelentenek. Ha nincs egyéb meghatározás, akkor az oldószerek bepárlását csökkentett nyomáson, például kb. 15 és 100 Hgmm közt végezzük. 1. példa 150 g ' 3-benzil-1 -(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin- 2S-il)-5-(2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-2R-il)-3-azapentán-lR,5S-diol, 995 ml jégecet és 7,5 g 10%-os palládium/szén-katalizátor elegyét 40°-on és 3,4 atmoszféra nyomáson a hidrogénfelvétel megszűnéséig hidrogénezzük. Az elegyet szűrjük, a szüredéket 2000 ml vízbe öntjük, az elegyet 10°-ra hütjük és 1500 ml 28%-os ammónium-hidroxiddal lúgossá tesszük. A képződött csapadékot leszűrjük, négyszer 500-500 ml vízzel átmossuk, majd 40°-on és 6 Hgmm-en megszárítjuk. Az így kapott anyag az 1 -(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2S-il)-5-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2R-iI)-3-aza-pentán-1 R,5S- diol, amely 139-141°-on olvad. A képződött vegyület 180 g-jából 1230 ml vízmentes etanollal készült szuszpenziót nitrogénatmoszférában 78°-ra hevítjük; ekkor az anyag feloldódik. Az oldatot keverés közben egy éjszakán át lassan szobahőmérsékletre hűtjük. A kivált kristályokat elkülönítjük, kétszer 35—35 ml etanollal mossuk, majd 50°-on és 6 Hgmm-en megszárítjuk. Ilyen módon a fenti vegyületet kristályos alakban kapjuk, op.: 143-145°. A vegyület 148,6 g-ját feloldjuk 1500 ml vízmentes etanolban és az oldathoz 65°-on 43 g 98%-os metánszulfonsavat adunk. Ezen a hőmérsékleten három percig keverjük az elegyet. Ezután még egy órán át folytatjuk a keverést, és az elegyet 20°-ra hűtjük, szűrjük, a maradékot háromszor mossuk 80—80 rpl etanollal, majd ,90°-on és 0,5 Hgmm-en szárítjuk. Ekkor a fenti vegyület monomezilátját kapjuk, op.: 215-217° bomlás közben. A kiindulási anyagot az előzőekben leírt új eljárás szerint a következőképpen állítjuk elő: 130 liter etanolhoz keverés és hűtés közben először 12,1 kg nátrium-metoxidot, majd 30°-on 26,5 kg szaliciladehidet adunk. Ezután még 33,3 kg transz-1,4-diklór-2-butént adunk hozzá és a keveréket 4 órán át 68°-on tartjuk. Kb. 30°-on 156 1 toluolt, 187 1 vizet és 9,4 kg 36%-os hidrogén-klori-5 10-15 20 25 3C 35 43 45 ‘■0 55 50 65 4
