187378. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1,5-bisz(1,4-benzodioxin-2-il)-3-aza-pentán-1,5-diol-származékok előállítására
1 187 378 2 vegyületeket, amelyekben Y jelentése acil-csoport és az egyik hidroxil-csoport acil-csoporttal védett, hidrolizálunk és szükség esetén szétválasztjuk a képződött izomerelegyet, vagy c) a (III) képletű vegyületet vagy racemáját ammónium-hidroxiddal hevítjük és szükség esetén szétválasztjuk a képződött izomer-keveréket, kívánt esetben pedig az a)-c) eljárások bármelyikével képződött vegyületet átalakítjuk egy savaddíciós sóvá. Az a) eljárás szerint a reakció inert oldószerben, például alifás alkoholban, előnyösen rövidszénláncú alkanolban, így metanolban, etanolban, propanolban, izopropanolban, magasabb hőmérsékleten, különösen a visszafolyás hőmérsékletén megy végbe. A rövidszénláncú kifejezés a fent vagy a következőkben említett szerves csoportokban legfeljebb 7, előnyösen 4, különösen 1 vagy 2 szénatomot jelent. Az (V) általános képletű kiindulási anyagokban az Y a-aralifás amino-védőcsoport előnyösen mono-, di- vagy triciklusos a-aralifás csoport, ilyen a-aralkil-csoport például a benzil-, a-feniletil-, benzhidril- vagy tritil-csoport, amelynek benzolgyűrűin nincs helyettesítés vagy rövidszénláncú alkil-csoporttal, például metil- vagy etil-csoporttal, rövidszénláncú alkoxi-csoporttal, például metoxivagy etoxi-csoporttal, hidroxil-csoporttal, halogénatommal, például klór- vagy brómatommal, vagy nitro-csoporttal vannak helyettesítve. Az említett Y acil-csoport előnyösen rövidszénláncú alkanoilcsoport, például formil-, acetil- vagy propionilcsoport; rövidszénláncú alkoxi-karbonil- vagy benziloxi-karbonil-csoport; karbamoil-, szulfamoilcsoport; alifás vagy aromás szulfonil-, például metánszulfonil- vagy toluolszulfonil-csoport; vagy aroil-csoport, például helyettesítetlen bezoilcsoport vagy rövidszénláncú alkil-csoporttal, rövidszénláncú alkoxi-csoporttal vagy halogénatommal helyettesített benzoil-csoport. Az említett Y védőcsoportot, aszerint, hogy semleges vagy savas jellegű-e, hidrogenolizissel vagy hidrolízissel hasítjuk le. A fent elsőként említett, semleges védőcsoportokat például katalitikusán aktivált vagy nascens hidrogénnel, például hidrogénnel palládium jelenlétében vagy elektrolitikusan fejlesztett hidrogénnel hasítjuk le. A b) eljárás szerint a hidrogenolízist inert oldószerben, például rövidszénláncú alkán-karbonsavban, így ecetsavban vagy propionsavban, vagy rövidszénláncú alkoholban, így metanolban, etanolban, propanolban vagy izopropanolban, különösen 10° és 75° közötti hőmérsékleten végezzük. A fent említett (V) általános képletű acil-vegyületeket előnyösen vizes savakkal vagy lúgokkal vagy ilyen sókkal, például hidrogén-klorid, trifluorecet- vagy metánszulfonsavval; vagy vizes alkálifém-hidroxidokkal vagy -karbonátokkal, például nátrium- vagy káliumhidroxiddal vagy -karbonáttal bontjuk el. A hidrolízis oldószerként előnyösen rövidszénláncú alkoholt, például metanolt, etanolt, propanolt vagy izopropanolt használunk. A reakció magasabb hőmérsékleten, különösen az oldószer forráspontján megy végbe. A fent említett, kéntartalmú acilcsoportok lehasításához redukálószerek, így komplex könnyűfém-hidridek, például lítium-alumínium-hidrid, is alkalmazhatók. A c) eljárásban előnyösen kb. egy fél mól-egyenér'.éknyi ammónium-hidroxidot használunk. A reakciót inert oldószerben, például alifás alkoholban, előnyösen rövidszénláncú alkanolban, így metanolban, etanolban, propanolban vagy izopropanolban, magasabb hőmérsékleten, például 50° és 150° között, forrasztócsőben végezzük. A (III) és (IV) képletű vegyületeket eljárásunk szerint előnyösen az a) és a b) reakcióvázlat szerint állítjuk elő: az a) reakcióvázlatban a (VI) általános képletben M alkálifématomot, Z halogénatomot jelent; a b) reakcióvázlatban Ac jelentése rövidszénláncú alkanoil-csoport vagy halogén-alkanoil-csoport, he'yettesített vagy nem helyettesített benzoil- vagy ftaloilcsoport. \ (VII) általános képletű oxirán gyűrűzárását hicroxiliont leadó szerrel végezük. Az izomereknek dií sztereomer származékok segítségével való szétválasztása útján megkapjuk a (III) képletű vegyületet és annak antipódját; ezek a példákon bemutatott módszerekkel átalakíthatok a (IV) képletű karbirol-aminokká. A (III) képletű vegyület egy másik úton ij előállít! ató, a VIc és VId vegyületek kondenzálásával, amely képletekben M és Z jelentése azonos a fent megadott jelentéssel. A reakció előnyösen hígítószerek, például rövidszénláncú alkil-formamidok va^y -szulfoxidok jelenlétében és kb. 50 és kb. 70° közötti hőmérsékleten megy végbe. A (IV) képletnek megfelelő d,l-eritro-vegyületet a (III) képletnek megfelelő d,l-eritro-vegyületből kiiindulva állítjuk elő, ez az R,S és S,R enantiomert tartalmazzák, szétválaszthatjuk optikailag aktív savakkal, például mandulasavval, borkősavval vagy kánforszulfonsawal, vagy az l-(l-naftil)-etil-izocianáttal, származékaik előállításával. Ilyen szétválasztásokat a továbbiakban az (V) általános képletű vegyületekre leírt módon végezhetünk el, vagy a J. Org. Chem. 43. 3803. (1978) szerint. A (III) képletű vegyületet megkapjuk a példákban leírt kiralis szintézissel is, amely aszimmetrikus izocianátot alkalmaz kromatográfiás módszerrel elválasztható keverékek előállítására. Az (V) általános képletű kiindulási anyagot - amelyben Y jelentése benzil-csoport - könnyen előállíthatjuk olyan módon, hogy a (III) képletű oxiránból és antipódjából (azaz a racém eritrooxiránból) az Y-NH2 aminnal kapott diasztereomer eritro-keveréket átkristályosítjuk. Előnyösen ezek sóit, például hidrokloridját vagy maleátját kristályosítjuk át. A sók könnyen kicsapódnak az oldf tból, a nemkívánt sztereoizomerek pedig oldatban maradnak. Az átkristályosítást előnyösen vízmentes vagy vizes rövidszénláncú alkoholokban, például etanolban, n- vagy izopropanolban végezzük. Ez a szétválasztás szintén találmányunk tárgya, mivel az Y = H vegyületek sztereoizomer keverékei kristályosítással akkor is nehezen választhatók szét, ha csak 3 izomer (nevezetesen az SRSR, az RSSR és az SRRS izomer) van jelen. A legutóbb emlí tett izomerkeverék kromatográfiás módszerrel választható szét. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
