187378. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1,5-bisz(1,4-benzodioxin-2-il)-3-aza-pentán-1,5-diol-származékok előállítására
1 187 3^8 2 A J. Med. Chem. 13. 169 (1970) közleménye szerint az (I) képletű meghatározatlan sztereokémiái szerkezetű „26 vegyület”, „melléktermékként képződik a 6 és 7 vegyületek”, nevezetesen az eritro- és treo- „l-(l,4-benzodioxán-2-il)-2-aminoetanolok” előállításakor. Az említett közlemény szerint a „26 vegyület” növeli a szív frekvenciáját és csökkenti az izoproterenollal előidézett tachycardiát. Az I szerkezeti képlet megfelel az eritro- és a treo sorozat minden lehetséges sztereoizomerjének (SRSR) , (RSSR), (SRRS), (RRSS), (RSRR), (SRSS) , (RSSS), (SRRR), (RRRR), (SSSS). Az (SRSR) és az (RRSS) izomerek mezo-vegyületek, a többi racemát. A közbenső termékeknek a 4 187 313 és 4 212 808 sz. USA-beli szabadalmi leírás szerinti sztereospecifikus szintézise által nyújtott előnyöket felhasználva előállíthatok az eritro- és a treo-sorozat specifikus izomerjei. Azt találtuk, hogy a (II) képletű, az eritro-sorozathoz tartozó (SRSR)mezo-vegyület kiváló, bradikardiás hatású vérnyomáscsökkentő. A találmány tárgya tehát eljárás a (II) képletű, új, sztereospecifikus l-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2S-il)-5-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2R-il-3-aza-pentán-lR,5S-diolnak, savaddíciós sóinak, főként a gyógyászatban alkalmazható savaddíciós sóknak és az e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményeknek az előállítására. Az említett savaddíciós sókat előnyösen olyan savakkal vagy anioncserélőkkel állítjuk elő, amelyek a gyógyászatban használható savaddíciós sókat adnak. Az előállított savak a (II) képletű, megfelelő bázissá például erősebb bázissal, így fémhidroxiddal vagy ammónium-hidroxiddal, bázisos sóval vagy kationcserélővei, például alkálifémhidroxiddal vagy -karbonáttal való kezeléssel alakíthatók át. A gyógyászatban alkalmazható savaddíciós sókat savakkal, például szervetlen savakkal, így hidrogén-halogenidekkel, például hidrogénkloriddal, hidrogén-bromiddal, kénsavval, foszforsavval, salétromsavval vagy perklórsavval; vagy előnyösen szerves savakkal, mint alifás vagy aromás karbon- vagy szulfonsavakkal, például hangya-, ecet-, propion-, borostyánkő-, glikol-, tej-, alma-, borkő-, citrom-, malein-, hidroxi-malein-, pirosszőlő-, fenil-ecet-, benzoe-, 4-aminobenzoe-, antranil-, 4-hidroxi-benzoe-, szalicil-, 4-aminoszalicil-, pamoe-, nikotin-, metánszulfon-, etánszulfon-, hidroxi-etánszulfon-, etilénszulfon-, halogénbenzolszulfon-, toluolszulfon-, naftalinszulfon-, szulfanil- vagy ciklohexil-szulfanil-sawal, vagy aszkorbinsavval állítjuk elő. Ezek vagy más sók, például a pikrátok, felhasználhatók a szabad bázis tisztítására. A bázist sójává alakítjuk, a sót leválasztjuk és a bázist a sóból felszabadítjuk. Tekintettel a találmány szerinti eljárással előállított szabad vegyület és sói közötti szoros kapcsolatra, esetenként a szabad vegyületek és a sók alatt értelemszerűen és célszerűen az előzőekben és a következőkben a megfelelő sók, illetve szabad vegyületek is értendők. A találmány tárgyát képező eljárással előállított vegyületeknek értékes farmakológiai tulajdonságait, elsősorban vérnyomáscsökkentő és mérsékelt bradikardiás hatását igazoltuk. Ezek a farmakológiai tulajdonságok állatkísérletekben, előnyösen emlősökön, például patkányokon és kutyán, mint vizsgálati objektumokon, mutathatók ki. Az állatok előnyösen lehetnek genetikusán hypertensiv patkányok vagy renalisan hypertensiv kutyák. A vegyületek enteralisan vagy perenteralisan, előnyösen orálisan, például zselatinkapszulákban vagy keményítőtartalmú szuszpenziókban, illetve vizes oldatokban adhatók. Az alkalmazott adag 0,01 és 50 mg/testsúly kg/nap, előnyösen kb. 0,1 és 25 mg/testsúly kg/nap, különösen kb. 1 és 10 mg/ . testsúly kg/nap között lehet. A vérnyomáscsökkentő hatást vagy közvetlenül a kutya femoralis artériájába vezetett katéter segítségével vagy közvetlenül a patkányfarkon, sphygmomanometria és átviteli berendezés útján kísértük figyelemmel. A vérnyomást a hatóanyag beadása előtt és után Hgmmben határoztuk meg. így például az 1-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2S-il)-5-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2R-il)-3-aza-pentán-ÍR, 5S-diol-monomezilát vagy e megfelelő hidroklorid, mint a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek tipikus képviselői, igen hatásos vérnyomáscsökkentők, spontán hypertensiv patkányoknak vagy renalisan hypertensiv kutyáknak például orálisan adagolva. Vérnyomáscsökkentő hatás tekintetében a vegyületek ismételt adagolása esetén sem mutatkozott megszokás; a vérnyomás csökkentését a szívfrekvencia csekély csökkenése kísérte. A vérnyomáscsökkentő adagok a hypertensiv kísérleti állatokon vagy fejlett állatmagatartási modelleken semmilyen kedvezőtlen mellékhatást sem okoztak. Bár a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeknek yS adrenoreceptor-bénító hatásuk van, ennek erőssége kisebb a propranolokénál, amely egyébként kutyán nem vérnyomáscsökkentő hatású, hyperttnsiy patkányokon pedig csak gyenge hatást fejt k'. Úgy látszik tehát, hogy a találmány szerinti eljárással előállitott vegyületek vérnyomáscsökkentő hatása nagyrészt a /S-adrenoreceptor-bénítástól különböző mechanizmuson alapszik, és nincs nyilvánvaló ok valamely cerebrálisan lokalizált hatásmechanizmus feltételezésére. Másfelől viszont valószínűsíthető a perifériás értágítás, amely lényegesen hozzájárul a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek erőteljes vérnyomáscsökkentő hatásához. A találmány tárgyát képező eljárással előállitott vegyületek tehát vérnyomáscsökkentőként és bradikardiát előidéző szerként alkalmazhatók például primer-, szekunder vagy idült hypertonia kezdésére. Felhasználhatók mint közbenső termékek is ;nás értékes, különösen farmakológiai szempontból hatásos készítmények előállítására. \ találmány tárgyát képező eljárással előállitott ve*;yületek előnyösen olyan módon állíthatók elő, hogy a) a (III) és (IV) képletű vegyületet vagy bármelyikük antipódjait vagy racemátjait egymással reagál tatjuk és szükség esetén a kapott izomerelegyet szétválasztjuk, vagy b) valamely (V) általános képletű vegyületet, vagy olyan izomerelegyet, amelyben Y jelentése a-a ralifás- vagy acil-csoport, hidrolizálunk vagy hidrogenolizálunk vagy olyan (V) általános képletű \ 5 10-15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
