187376. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új prosztaglandinok előállítására
1 187 376 2 megelőzése terén hatásos. Az aszpirin önmagában 100 mg/kg dózisban 1 óra alatt átlag 237 /il vérveszteséget okoz. Aszpirin és A-vegyület kombinációja a vérzéseket dózisfüggő módon csökkenti vagy megelőzi. Az 1,25, 2,5 vagy 10//g/kg dózis jelenlétében mért vér-értékek (//1-ben) 178, 56 és 0. A találmányunk szerinti eljárással előállitható új vegyületeket - mint már említettük - gyomorkiválasztás gátlására és mikrovérzések megelőzésére alkalmazhatjuk oly módon, hogy a szervezetbe orálisan hatékony mennyiségű (I) általános képletü vegyületet vagy sóját tartalmazó gyógyászati készítményt juttatunk. Az (I) általános képletü vegyületeket és gyógyászatilag alkalmas sóikat továbbá gyomorfekély kezelésére vagy megelőzésére alkalmazhatjuk, különösen hiperaciditásban szenvedő vagy akár stress akár kémiai hatások következtében fekélyképződésnek kitett betegek esetében. Az (I) általános képletü vegyületek és sóik napi dózisa a beteg egyéni szükségleteitől függ, különösen olyan esetekben, amikor a fekély jelenléte biztonsággal megállapítható. A napi dózis orális adagolás esetében általában kb. 0,004-0,5 mg/kg testsúly, előnyösen kb. 0,02-0,1 mg/kg testsúly. Az (I) általános képletü vegyületeket és sóikat megfelelő gyógyászati hordozóanyagokkal összekeverve enterálisan felhasználható gyógyászati készítmények (pl. tabletta, kapszula, drazsé, szirup, szuszpenzió vagy oldat) alakjában készíthetjük ki. A készítmények továbbá gyógyászatilag hatásos más anyagokat, valamint inert kötőanyagokat, töltőanyagokat, hordozóanyagokat vagy hígítószereket tartalmazhatnak. A készítményekhez ezenkívül adalékanyagokat (pl. ízjavító adalékot, konzerváló-, stabilizáló-, emulgeálószereket vagy puffereket) adhatunk. A készítmények előnyösen egy vagy több antioxidánst (pl. aszkorbin-palmitátot, n-metil-alfa-tokoferolamint, tokoferolt, butilezett hidroxi-anizolt, butilezett hidroxi-toluolt és etoxiquint) tartalmazhatnak. Hordozó- vagy hígítóanyagként szerves vagy szervetlen anyagokat (pl. vizet, zselatint, laktózt, keményítőt, magnézi um-sztearátot, talkumot, gumi arábikumot, polialkilénglikolokat stb.) alkalmazhatunk. Szisztémás adagolás céljaira előnyösen alkalmazhatunk kemény- vagy lágyzselatinból, metil-cellulózból vagy az emésztőrendszerben azonnal oldódó más anyagból készült kapszulákat. Az R helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletü vegyületeket gyógyászatilag alkalmas bázisokkal képezett sóik alakjában is alkalmazhatjuk. A sók közül pl. az alkálifém-sókat (mint pl. lítium-, nátrium- és kálium-sókat, előnyösen nátrium-sókat) említjük meg. Más sók is tekintetbe jöhetnek, pl. alkáliföldfémsók (pl. kalcium- és magnéziumsók). Az aminokkal képezett sók is felhasználhatók, így pl. kis szénatomszámú alkil-aminokkal (pl. etil-aminnal) és hidroxil-helyettesitett kis szénatomszámú alkil-aminokkal (pl. trisz-[hidroximctilj-amino-metánnal) képezett sók. Az ammóniumsók is előnyösnek bizonyultak. Ugyancsak felhasználhatók szerves bázisokkal és amin-sókkal (pl. N-etil-piperidinnel, prokainnal, dibenzilaminnal, N-dibenzil-etil-etiléndiaminnal, alkil-aminokkal vagy dialkil-aminokkal) és aminosavakkal (pl. argininnel vagy glicinnel képezett sókat). Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat e példákra korlátoznánk. 1. példa 156 mg (8R, 11R, 12S, 15R,5Z, 13E)-15-hidroxi- 11,16,16-trimetil-9-oxo-proszta-5,13-dién-1 -sav, 100 mg ecetsavanhidrid, 21 mg 4-(dimetilamino)piridin és 2 ml trietilamin elegyét szobahőmérsékleten nitrogén-atmoszférában keverjük. A reakcióelegyet 16 óra múlva etilacetát és víz között megosztjuk, a szerves fázist elválasztjuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot Sephadex LH-20-on történő kromatografálással tisztítjuk és 3 : 2 arányú kloroform-hexán eleggyel eluáljuk. 112 mg (8R,11R,12S,15R,5Z,13E)-15- acetoxi-11,16,16-trimetil-9-oxo-proszta-5,13-dién-1-savat kapunk, [a]p = -78,25° (c=l,02, kloroform). 2. példa Az l. példában ismertetett eljárással analóg módon (8R, 11R, 12S, 15R,5Z, 13E)-15-hidroxi-11,16,16- trimetil-9-oxo-proszta-5,13-dién-1 -sav-metilészterből kiindulva (8R,llR,12S,15R,5Z,13E)-15-acetoxi-11,16,16-trimetil-9-oxo-proszta-5,13-dién-1 -sa vmetilésztert állítunk elő. [a]jj = -95,54° (c=l,48, kloroform). 3. példa 51,3 mg (0,12 millimól) (8R,11R,15R,5Z,13E)-15-acetoxi-11,16,-6-trimetil-9-oxo-proszta-5,13- dién-sav 1 ml metanollal képezett oldatához 1,2 ml (0,12 milliekvivalens) 0,1 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk. Az oldószert forgóbepárlón eltávolítjuk és a maradékot 0,2 Hgmm-es vákuumban szárazra szívatjuk. A kapott (8R,11R,15R,5Z,13E)-15- acetoxi-11,16,16-trimetil-9-oxo-proszta-5,13-diénsav-nátriumsó IR spektrumának jellemző értékei az alábbiak. IR.: 1735, 1650, 1570, 1450 és 1410 cm“1. 4. példa Alábbi összetételű kapszulákat készítünk: Komponens Mennyiség, mg/kapszula 1. (8R,11 R,12S,15R,5Z, 13E>-15-acetoxi-11,16- 16-trimetil-9-oxoproszta-5,13-dién-1 -sav 0,025 0,100 0,500 1,00 2. Laktóz 159,975 159,90 159,50 159,00 3. Módosított keményítő 20,0 20,0 20,0 20,0 4. Talkum 20,0 20,0 20,0 20,0 összsúly: 200 mg 200 mg 200 mg 200 mg A kapszulákat a következőképpen készíthetjük el: 5 10. 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
