187360. lajstromszámú szabadalom • Komplexképző sajátosságú ciklodextrin-koronaéter-származékok előállítására
1 187 360 2 A találmány tárgya új (I) általános képletű - ahol n= 1-2, m=0-2, P = 0-1, q = 0-l, t = 0—1, r= 1 számértéket, A = —CH2—O—CH2— képletű csoportot, CD = ciklodextrin-molekulából n számú OH- gyök eltávolításával levezethető csoportot jelent - komplexképző sajátságú ciklodextrin-koronaéterszármazékok előállítására szolgáló eljárás. E ciklodextrin-koronaéter-származékok só-szerű molekulák tökéletes molekuláris csomagolását biztosítják, olymódon, hogy egyszerre tartalmaznak kationok és anionok komplexálására képes molekularészt. Számos élettani fontosságú szerves molekula, mint például egyes farmakonok, aminosavak vízben nem, vagy kevéssé oldódnak, illetve vizes oldatban nem rendelkeznek a hatásuk kifejtéséhez szükséges kellő stabilitással. A vízoldékonyság, illetve a stabilitás növelésére .komplexképző anyagokat alkalmazva azt tapasztaltuk, hogy a komplexképző anyagok általában a molekuláknak csak az egyik részével létesítenek komplex-kötést. Felmerült az igény, hogy olyan komplexképző anyagokat alkalmazzunk, melyek az ionos kötésű vegyületeknek mindkét ionját képesek komplexkötésbe vinni. Ismeretes, hogy a ciklodextrin molekulák belsejében kialakuló üregbe apoláros molekulák ültethetők, zárványkomplex keletkezése közben. Felismertük, hogy ha a ciklodextrin molekulához valamilyen kation-komplexálásra képes molekularészt kapcsolunk, az így kialakult óriás-molekula egyaránt komplexbe viheti a sószerű szerves vegyidet kationját és a vele ionviszonyt tartó szerves anion apoláris-csopórtját. Meglepő módon azt találtuk, hogy ilyen jellegű vegyületeket kapunk, ha a ciklodextrin molekulákhoz valamilyen, amino-, illetve karbonil-csoportokat is tartalmazó oldalláncon keresztül koronaéter molekularészeket kapcsolunk. A koronaéteregység fémionokat, különösen alkálifém, alkáliföldfém és ammóniumionokat képes komplexálni, a szerves anion apoláris része pedig a ciklodextrinüregbe kerülhet. Ezáltal a só-szerü szerves vegyületeknek tökéletes molekuláris csomagolása valósítható meg vizes oldatban is. E komplexképzéssel előnyösen változtathatjuk meg só-szerű molekulák farmakokinetikai tulajdonságait. A fentiek nemcsak sókra, hanem szerves savakra, köztük az amino-savakra is érvényesek, mert a ciklodextrinhez kapcsolódó molekularész a bázikus csoportja révén a savakkal sókat képezhet, a szerves aniont viszont a ciklodextrin zárja az üregébe. A ciklodextrin-korona-éter-származékok savak és sók racém elegyének rezolválására is alkalmasak. A sószerű molekuláknak kationját vagy csak az anionját komplexálni képes eddig ismert anyagok ezen tulajdonságokkal nem, vagy csak csekély méptékben rendelkeznek. A ciklodextrin-koronaéter-származékok tehát a ciklodextrinekhez és a koronaéterekhez képest is megnövekedett vízoldhatósággal rendelkeznek, és igy zárványkomplex képzésén keresztül szolubilizálják a vízben nem, vagy rosszul oldódó sókat, savakat, vagy semleges molekulákat (például farmakonok, színezékek, növényvédőszerek, fotostabilizátorok, szenzibilizátorok). A keletkezett komplexek stabilitása sokkal nagyobb, mint különkülön akár a koronaéter-, akár a ciklodextrinmoiekularésznek. Találmányunk szerint az I. általános képletű vegyületeket olymódon állítjuk elő, hogy a) /(-ciklodextrin (II) általános képletű - ahol n=l-2, m = 0, vagy 2 számértéket, A-—CH2—O—CH2— képletű csoportot, CD = ciklodextrin-molekulából n számú OH-gyök eltávolításával levezethető csoportot jelent - amino-származékát acilezzük. Acilező reagens a (III) általános képletű - ahol r = 1 számértéket, Y = —H, csoportot, X = — N=C=0, —COC1 képletű csoportot jelent - koronaizocianát vagy koronasavklorid lehet. A reakciót dipoláris-aprotikus oldószerekben, előnyösen piridinben, vagy dimetilszulfoxidban vagy a kettő 1 : 1 térfogatarányú keverékében játszatjuk le, a kiindulási anyagokra nézve 4-2Ö súly%-os oldatban, 10-40 °C-on, 1-5 óra reakcióidőben. A reakció véghezvitele után az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és etanolos digerálás, szűrés és mosás után kinyerjük a keletkezett terméket, b) /(-ciklodextrin (IV) általános képletű - ahol n = l-2 számértéket, R = tolil-csoportot, CD = ciklodextrin-molekulából n számú OH-gyök eltávolításával levezethető csoportot jelent - szulfonsavszármazékát és az (V) általános képletű - ahol m = 0, vagy 2, q = 0, vagy 1, számértéket r = 1, A = —CH2—O—CH2— képletű csoportot jelent - koronaéter-amino-származékot reagáltatjuk, ugyancsak dipoláros-aprotikus oldószerekben, előnyösen dimetilformamidban oldva fel a kiindulási anyagokat 5-10 súly%-os oldatra. A reakció hőmérséklete 25-100 °C, a reakcióidő 3-30 óra, a reakciót kívánt esetben savmegkötőszer, előnyösen trietilamin jelenlétében játszatjuk le. Ezután a termékről a fölös oldószert vákuumban ledesztilláljuk, majd a terméket vízben oldjuk, a szulfonsavat anioncserélő gyantával eltávolítjuk, a vizes oldatot vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot etanollal digeráljuk, és szűrés, mosás után kinyerjük a keletkezett terméket. Amennyiben az a) eljárás (II) általános képletű kiindulási vegyületében az n = 2, vagyis 2 oldallánc kapcsolódik a /(-ciklodextrin 1,3 és 1,4 helyzetű glükopiranóz egységeinek a 6-os szénatomjához, úgy olyan (I) általános képletű (n = 2) ciklodextrinszármazékhoz jutunk, mely 2 koronaéter-egységet tartalmaz, és így különösen nagy a komplexképező hajlama, reakciója révén úgynevezett szendvicskomplexek keletkeznek. A találmányunk szerinti eljárás kiindulási anyagainak előállítása részben az irodalomból ismert, részben a példáknál ismertetett módszerekkel történik. 1. Az a) eljárás egyik kiindulási anyag-csoportját a (II) általános képletű ciklodextrin-amino-származékok képezik. Előállításukat a példáknál ismertetjük. i 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
