187357. lajstromszámú szabadalom • Eljárás izokinolinszármazékok előállítására
1 187 357 2 A találmány tárgya eljárás új (I) általános képlett! izokinolin-származékok és e vegyületek fiziológiásán megfelelő savakkal képzett sóinak előállítására. Az (I) általános képletben m értéke 1 vagy 2, n értéke 1 vagy 2, R1 jelentése a) hidrogénatom, vagy b) adott esetben hidroxilcsoporttal szubsztituált egyenes vagy elágazó 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy c) piridil-, vagy pirimidin-2-íl-csoport, vagy d) adott esetben 1-4 szénatomos alkoxi-csoporttal szubsztituált fenilcsoport, vagy e) —(CH2)q—COR4-csoport, ahol q értéke 0,1, 2, 3 vagy 4, R4 jelentése tienil-, vagy adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen, 1-4 szénatomos alkoxi-, vagy nitrocsoporttalilíetőleg halogénatommal szubsztituált fenilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, R3 jelentése hidrogénatom, halogénatom, hidroxi-, 1-6 szénatomos alkil- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport. 3-DiaIkil-amino-alkilamino-izokinolin vegyületek ugyan ismertek (J. Med. Chem. 13, [1970] 999-1002) azonban e vegyületek biológiai hatását eddig nem írták le. Azok a 3,4-dihidro-izokinolin vegyületek, amelyek az izokinolin gyűrű egyes helyzetében egy bázikus oldalláncot tartalmaznak antiarritmikus tulajdonsággal rendelkeznek [BE 764 133 és DE 2 102 794], Azt tapasztaltuk, hogy a hármas helyzetben bázikus szubsztituenst tartalmazó izokinolin vegyületek értékes farmakológiai tulajdonsággal rendelkeznek, amennyiben a központi idegrendszert, továbbá a szív és érrendszert kedvezően befolyásolják. Fiziológiásán megfelelő savként szervetlen savak, mint sósav, kénsav, foszforsav, hidrogénbromid, vagy szerves savak mint hangyasav, ecetsav, tejsav, citromsav, borkősav, oxálsav, maleinsav, furmársav, metán-szulfonsav, 1,8-naftalindiszulfonsav, glutársav vagy glükuronsav vehetők figyelembe. A találmány tárgyához tartozik a gyógyászati készítmények előállítására irányuló eljárás is. Az (I) általános képletű vegyületek közül célszerűen azokat állítjuk elő, ahol a képletben R1 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, adott esetben 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport, továbbá —(CH2)q—COR4 általános képletű csoport, ahol q jelentése 0, 1, 2, 3 vagy 4 és R4 jelentése tienilcso-^ port vagy az R1 e) pontja alatt megadott adott esetben szubsztituált fenilcsoport, továbbá R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R3 jelentése hidrogénatom, halogénatom, célszerűen fluor-, klór- vagy brómatom, hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénat®mos alkoxicsoport a hatos vagy hetes helyzetben. Az (I) általános képletű izokinolin-származékokat oly módon állítjuk elő, hogy A) valamely (II) általános képletű vegyületet -ahol a képletben Y jelentése halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkiloxi- vagy 1-4 szénatomos alkiltiocsoport, továbbá R2 és R3, valamint m jelentése az (I) általános képletnél megadottal azonos - valamely (III) általános képletű amin-származékkal - ahol R1 és n jelentése az (I) általános képletnél megadottal azonos - reagáltatunk, vagy B) azon (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a képletben R1 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy az R'-nél a tárgyikörben c) és d) pont alatt megadott jelentéssel azonos, valamely (IV) általános képletű vegyületet - ahol a képletben R2, R3 és m jelentése az (I) általános képletnél megadottal azonos - valamely (V) általános képletű vegyülettel - ahol a képletben Hal jelentése halogénatom, R5 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy az (I) általános képletnél az R1 szubsztituens c) és d) pont szerinti jelentésével azonos - reagáltatunk, vagy C) azon (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a képletben R1 jelentése az R’-nél a tárgyi körben b) és e) pont alatt megadottal azonos valamely (la) általános képletű vegyületet - ahol R2, R3 m és n jelentése az (I) általános képletnél megadott jelentéssel azonos - valamely Z-R6 általános képletű alkilezőszerrel - ahol a képletben Z jelentése jód-, klór- vagy brómatom és R6 jelentése az (I) általános képletnél R1 szubsztituens b) pontja szerint megadott alkilcsoporttal azonos - reagáltatunk, vagy valamely Cl—(CH2)q—COR4 általános képletű vegyülettel, vagy ketáljával - ahol a képletben R4 és q jelentése az (I) általános képletnél az R1 szubsztituens e) pontja szerinti jelentésével azonos - reagáltatunk. Az A) eljárásnál célszerű legalább két ekvivalens mennyiségű amint az elegyhez adni, minthogy egy ekvivalens mennyiségű amin a lehasadó sósav megkötéséhez szükséges. A reakció gyorsításához célszerű max. 15-szörös aminfelesleget alkalmazni. Abban az esetben, ha ekvimoláris mennyiségű amint használunk a reakcióhoz, az elegyhez savakceptorként célszerűen valamely tercier-amint, például piridint, pikolint, lutidint, 1,4-diazia-biciklo[5,4,0]-undec-5-ént vagy egyéb szervetlen bázist, nátrium-, kálium- vagy kalcium-karbonátot alkalmazunk. Abban az esetben, ha savmegkötőanyagként folyékony amidokat használunk, az oldószer hozzáadásától el lehet tekinteni. Oldószerként közömbös, vízmentes, szerves oldószereket, mint etilénglikol-monoetil-éter, oktanol, dietilén-glikol-dimetiléter, dietilén-glikol-dibutil-éter, toluol, xilol, klórbenzol, diklór-benzol, triklór-benzol, dimetilformamid, dimetil-szulfoxid, vagy hexametil-foszforsav-amid, alkalmazhatunk. A reakció hőmérséklete 80-220 °C, célszerűen 120-180 °C között változtatható. A (II) általános képletű kiindulási vegyületek előállítását ismert módon, izokinolin-származékokból kiindulva, redukcióval végezzük. Az egyes és hármas helyzetben halogén szubsztituenst tartalmazó izokinolin-származékokat foszforsavval vagy hidrogén-jodiddal jégecetben kezeljük vagy adott esetben valamely szerves fémvegyülettel alkilezzük 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
