187357. lajstromszámú szabadalom • Eljárás izokinolinszármazékok előállítására
1 187 357 2 (lásd S. Gabriel, Bér. 19, 2354, Chem. pharm. Bl. [Japán] 75 704, [1967]). A B) eljárás szerint a (IV) általános képletű amino-származékokat valamely (V) általános képletű N-(bisz-halogén-etil)-aminnal kondenzáltatjuk. A reakciót célszerűen poláros oldószerben, igy 4-8 szénatomos alkoholbap, mint izo-amil-alkohol, valamely éterben mint dietilén-glikol-dimetil-éter vagy valamely aprotikus oldószerben, mint acetonitril vagy dimetil-formamid, 60 és 200 °C, célszerűen 80 és 140 °C közötti hőmérsékleten, valamely savmegkötőanyag jelenlétében végezzük. A B) eljárásnál kiindulási anyagként alkalmazott (IV) és (V) általános képletű vegyületek ismert módon (J. Org. Chem. 27 3953 [1962], és J. Pharm. Soc. Japan 73, 1110 [1953], J. Pharm. Soc. Japan 86 [1966] 544-547) állíthatók elő. A C) eljárás során azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R1 jelentése hidrogénatom, és amelyeket az A) vagy B) eljárással állítottunk elő, valamely Z-R6 általános képletű alkilezőszerrel, célszerűen savmegkötőanyag és egy szerves oldószer jelenlétében alkilezzük. A Cl—(CH2)q—COR4 általános képletű vegyületekkel történő alkilezést, ahol q értéke 3, a megfelelő (j) általános képletű ketál-származékon keresztül végezhetjük, a képletben R7 jelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy —(CH2)2— vagy —(CH2)3- csoport. Ezt követően híg savval, mint például sósavval, kénsavval vagy ecetsavval hidrolizálva a keton vegyületet újból felszabadíthatjuk. Az (I) általános képletű vegyületek kedvező farmakológiai tulajdonságokat, elsősorban neuroleptikus, továbbá vérnyomáscsökkentő vagy antiarritmikus hatást mutatnak, így például a 15—20., továbbá a 22. és 24. példák vegyületei az amfetamin-aggregációs toxicitást egereknél antagonizálják. A vizsgálati állatokat tízes csoportokba osztjuk, az állatokat szűk térben helyezzük el (mintegy 25 cm2/egér). Az (I) általános képletű vegyületek beadása után egy órával az állatoknak 20 mg/kg D-amfetamint adunk 0,2%-os vizes oldat formájában (szubkután). Megállapítjuk az (I) általános képletű vegyületeknek azt a dózis-értékét, amely az állatok 50%-át az amfetamin mérgezésből eredő pusztulástól megvédi. Az (I) általános képletű vegyületek ED so értéke 2,0 és 40 mg/kg között van. Az (I) általános képletű vegyületek gátolják a triciummal jelezett spiroperidolnak a sejt membránrészein való kötődését (a sejt membránrészek patkányok, borjak dopaminban gazdag agyterületeiről (Corpus striatum) származnak (3H-Spiroperidol- Bindungstest, J. Z. Fields és társai, Brain Research 136, 578 [1977]). Az 50%-os gátláshoz szükséges koncentráció értéke az (I) általános képletű vegyületek esetében 0,01 és 0,1 mmól között van. A találmány szerinti vegyületeknek egyáltalán nincs vagy csak kis mértékben van kataleptogén hatása, vagyis csak igen magas dózisban (80 mg/kg felett) idéznek elő a patkányoknál kataleptikus merevedést. Némely (I) általános képletű vegyület vérnyomáscsökkentő hatást (2., 12. példa szerinti vegyületek), továbbá antiarritmiás hatást (5., 7., 11. példa szerinti vegyületek) mutat. A vérnyomáscsökkentő hatást normális tónusú narkotizált kutyákon mutatjuk be. Az artériás nyomást az artéria carotisban vagy az artéria femoralisban, a vénás nyomást a véna jugularisban határozzuk meg. Egyidejűleg a légzés gyakoriságát és a légzés volumenét szubkután beültetett elektródákon, EKG segítségével regisztráljuk. A szív frekvenciáját mérő berendezést (amely a percenkénti frekvenciát adja meg) egy EKG-vel vagy egy vérnyomásmérő berendezéssel irányítjuk. A nyugalmi értékek megállapítása után a vizsgálati anyagot 1,0,3,0 vagy 5,0 mg/testsúly kg dózisban intravénásán beadjuk, majd az eredményeket 3fr 60 perc alatt folyamatosan regisztráljuk (hosszabb hatás esetén tovább is). Az antiarritmiás hatást normális tónusú, narkotizált kutyákon ellenőrizzük; a kutyákat strofantinnal mérgezzük. A vérnyomást az artéria carotisban mérjük, az EKG vizsgálatokhoz elektródákat ültetünk be a végtagokba, a szívfrekvenciát az EKG R jeléből elektronikusan határozzuk meg. A ventrikuláris extrasystole megjelenéséig a strofantint adjuk be intravénás tartós infúzió formájában, a lábvénán keresztül (percenként 4 mcg/kg/ml). Az arritmiát az (I) általános képletű vegyületek 5%-os oldatával, intravénás injekció formájában kezeljük; a beadott dózisok értéke például 1 és 3 mg/testsúly kg lehet. A találmány szerinti vegyületeket önmagukban vagy fiziológiásán megfelelő segéd- vagy hordozóanyagokkal elegyítve adjuk be. A készítményeket orálisan, parentrálisan vagy intravénásán adhatjuk. Az (I) általános képletű vegyületek orális beadása esetén a hatóanyagot ismert anyagokkal keverjük, és ismert módon készítmény for- ^ májában, például tabletta, kapszula, vizes, alkoholos vagy olajos szuszpenzió, továbbá vizes, alkoholos vagy olajos oldatként adjuk be. Közömbös hordozóanyagként például magnézium-karbonát, tejcukor vagy kukoricakeményítő vehető figyelembe egyéb anyagok, mint például magnézium-sztearát mellett. A készítményt száraz vagy nedves granulátum formájában készíthetjük el. Olajos hordozóanyagként vagy oldószerként elsősorban növényi olajok, így például napraforgómagolaj vagy olívaolaj vehető figyelembe. Az (I) általános képletű vegyületeknek fiziológiásán megfelelő savakkal képzett sóit intravénás alkalmazás esetén vízben, fiziológiás konyhasóoldatban vagy víznek alkoholokkal, mint etanol, propán-diol vagy glicerin, képzett elegy ében, továbbá izotóniás cukoroldatokban, mint például glükóz vagy mannit oldatok, vagy fenti oldószerek elegyében oldhatjuk. A találmány szerinti vegyületek farmakológiailag megfelelő sóit széles dózistartományban alkalmazhatjuk. A dózis értéke a kezelés módjától, a kívánt hatástól, a kezelt emlősállatok vagy betegek fajtájától és nagyságától, illetve állapotától függ. Orális kezelés esetén kedvező eredményt kapunk, ha az állatok testsúlyára számítva kg-onként 0,1-100 mg hatóanyagot számítunk. Humán kezelésnél a napi dózis 20-800 mg, célszerűen 50 és 500 mg között változhat; az egyes dózis értéke 20-200 mg, célszerűen napi 1-3 alkalommal beadva. Intravénás vagy intramuszkuláris alkalmazásnál a dózis napi értéke 5-300 mg, célszerűen 10-200 mg. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50. 55 60 65 3
