187355. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-amino-4-hidroxi-5-halogén helyettesített primidin-származékok előállítására
1 187'355 2 A találmány tárgya új eljárás az (I) általános képletű - ahol a képletben R jelentése 1-4 szénatomszámú alkfl, vagy fenilcsoport, X jelentése bróm vagy jódatom - 2-amino-4-hidroxi-5-halogén-pirimidin származékok előállítására. A találmány szerinti vegyületek vírusellenes és interferon indukáló hatással rendelkeznek. A C. A. 83 97 221 által referált J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 1975 (II) 1023-8 irodalmi helyen ismertetett eljárás 1,2,3-benzotriazinil csoporttal helyettesített 2,4-diaminopirimidinek és 2-aminopirimidin-4(3 H)on vegyületek előállítását ismerteti. A szubsztituált pirimidin gyürűbrómozása elemi brómmal történik, 70% körüli hozammal. A C. A. 84 111 652 által referált 2 522 047 sz. német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírás olyan 2-amino-4-hidroxi-5-halogén-6-alkii, vagy benzil-pirimidin származékok előállításáról tudósít, ahol a halogén jelentése bróm vagy jódatom, és a halogénezést halogén-szukcinimiddel hajtják végre. Az eljárás 45-55%-os hozammal valósítható meg. A C. A. 121 890 által referált 2 522 090 sz. német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírás halogén-szukcinimiddel végzett halogénezéssel történő 2-amino-4-hidroxi-5-halogén-6-alkil, vagy benzilpirimidinek előállításáról számol be. A kitermelések 42-55% közötti értékek. A C. A. 94 84 159 által referált 3 008 693 sz. német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírás 2-amino-4-hidroxi-5-halogén-6-fenil-pirimidinek előállításáról számol be egyebek között. Elemi jóddal történő jódozással a leírás példája szerint eljárva 78%-os kitermeléssel 2-amino-4-hidroxi-5-jód-6-fenií-pirimidint kapunk. A 2-amino-4-hidroxi-5- bróm-6-fenil-pirimidinről a leírás említést tesz, azonban annak előállítását példával nem támasztja alá és a termékre op.-t sem közöl. A C. A. 70 77 905 sz. referátum a Pharmacie 1968 23(11) 614-18 irodalmi helyre hivatkozva a 4-es helyzetben hidroxilcsoportot nem tartalmazó pirimidin-származékokról tudósít. Fenti eljárások hátránya, hogy a halogénezés elemi halogénnel, ill. nem vizes közegben, halogén-szukcinimiddel történik, a halogénezőszer kezelése és tárolása nehézkes. A találmányunk szerinti halogénezést jódklorid vagy brómklorid savas vizes oldatával végezzük és a fenti irodalmi helyeken ismertetett eljárásoknál magasabb hozammal, szerves oldószer alkalmazása nélkül, a mellékreakciókhoz vezető elemi halogén alkalmazását mellőzve, jobb halogénkihasználással nyerjük a 2-amino-4-hidroxi-5-halogén-6- -alkil/feníl-pirimidint. A találmányunk szerinti halogénezési eljárás további előnye, hogy a halogéné-, zőszer könnyen hozzáférhető, kezelhető, tárolható, a reakciót szerves oldószer helyett vizes közegben hajtjuk végre.* 5 A találmány szerint úgy járunk el, hogy a halogénezést ún*. interhalogének haloidkomplexeínek savas oldatával végeztük, nevezetesen bróm-klorid, illetye jók-klorid savas oldattal. Az interhaloid komplexek előállítását a Talanta 7Hl (1960) publikáció ismerteti. Aromás vegyületek halogénezésére a gyorsan és kvantitatívmódon reagáló interhalogenideket mint analitikai reagenst, az MTA Kém. Tud. Oszt. Közi. 12 15 (1959) irodalmi hely írja le. Az (I) általános képletű vegyületek előállítása során az interhalogenid komplexeket preparatív célokra alkalmazzuk, az általunk előállított interhalogenid komplexekkel a (II) általános képletű - ahol a képletben R jelentése fenil, 1-4 szénatomos alkilcsoport - 2-amino-4-hidroxi-pirimidin származékokat halogénezünk. A reakciót ecetsavat és sósavat tartalmazó vizes közegben hajtjuk végre és magas hozammal kapjuk az (I) általános képletű vegyületeket. A találmány szerinti eljárás a szakember számára meglepő megoldás, mivel a szóbanforgó reagens ipari módszerként való alkalmazása még példa nélküli. A reagensben lévő halogén kation, amely a pirimidin gyűrűt támadja, nagyobb elektrofilitással rendelkezik, mint bármely más hasonló célra alkalmazott reaktáns. Ezért a találmány tárgyát képező eljárás kulcsreakciója gyors és mellékfolyamatok nélküli kvantitatív átalakulás. A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületek - ahol a képletben R jelentése 1-4 szénatómszámú alkilcsoport vagy fenilgyök, X jelentése bróm vagy jódatom - előállítására úgy járunk el, hogy a (II) általános képletű vegyületeket - ahol a képletben R jelentése a fenti - interhalogének haloid komplexeinek savas oldatával halogénezzük. A találmány szerinti eljárás gazdaságos ipari módszer. Fő előnyei a magas nyeredék mellett, hogy a halogénezés vizes közegben történik, valamint szemben az elemi halogénnel végzett reakciókkal, itt a halogénkihasználás kedvezőbb, továbbá, hogy a halogénező szer könnyen kezelhető és tárolható. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákkal mutatjuk be. 1. példa 2-ammo-4-hidroxi-5~bróm-6-fenil-piriniidin előállítása Feloldunk 3,74 g (0,02 mól) 2-amino-4-hidroxi-6-fenil-pirimidint 30 ml ecetsav és 8 ml 6 N HC1 elegyében, majd 70 °C-on fél óra alatt becsepegtetjük keverés közben a bróm-klorid reagens oldatot. A reagenst a következőképpen készítjük: feloldunk 13 ml vízben 1,66 g (0,011 mól) nátrium-bromátot, majd 30 perc alatt keverés közben, maximum 30 °C-on hozzácsepegtetünk 2,5 ml (0,022 mól) 48%-os hidrogénbromid, vagy ezzel ekvivalens 2,62 g kálium-bromid 30 ml cc HCl-ben készült oldatát. A beadagolás után további egy órán át ezen a hőmérsékleten kevertetjük az elegyet. A még meleg oldatot cc ammónium-hidroxid oldattal semlegesítjük (pH = 7), a kapott kristályos anyagot hűtés után szűrjük, vízzel kimossuk, majd szárítjuk. Ily módon 4,8 g (90%) 2-amino-4-hidroxi-5- -bróm-6-fenil-pirimidint nyerünk. Az anyag 90%os vizes etanolból 85%-os hozammal átkristályosítható, op.: 278-282 °C. Analízis: C10H8NjOBr Ms.: 266,11. számított C = 45,40%, H = 3,00%, N= 15,70%, Br = 30,03% talált C = 45,85%, H = 3,67%, N= 15,12%, Br = 29,79%. 5 10 15 20 25 30 3b 40 45 50 55 60 65 2
