187351. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirazolidin-dion származékok előállítására
1 187 351 2 mely tudomásunk szerint eddig még nem előállított vegyület. Elvi érdekesség, hogy a reakció közben részleges dekarbetoxileződés, és a megmaradt észtercsoporton átésztereződés is lejátszódik, tehát nem bisz-pirazolidin-dion képződik, melyre elvben szintén megvolna a lehetőség. A fenti felismerések alkalmazásával nemcsak lényeges egyszerűsítés érhető el, hanem a 3 lépés bruttó kitermelése az eddigi 12,2%-ról 29%-ra emelhető, és a termék tiszta, kristályos formában nyerhető keverék-oldószeres tisztítás nélkül is. A találmány tárgya tehát új eljárás l,2-difenil-4- [2-(feniltio)-etil]-3,5-pirazolidindion előállítására malonsav-dialkilészter és dihalogén-etán nátriumalkoholát jelenlétében történő reagáltatása, és a kapott ciklopropán-1,1-dikarbonsav-dialkilészter tiofenollal való reagáltatása, majd a kapott 2-[2- (feniltio)-etil]malonsav-dialkilészter 1,2-difenilhidrazinnal'történő reagáltatása útján, oly módon, hogy a 2-[2-(feniltio)-etil]-malonsav-dialkilészter mellől a reagálatlan malonsav-dialkilésztert ledesztilláljuk, majd a 2-[2-(feniltio)-etil]-malonsav-dialkilésztert alkanol, előnyösen butanol jelenlétében 1,2-difenilhidrazinnal reagáltatjuk és a kapott terméket kinyerjük. A találmány szerinti eljárás értelmében először malonsav-dietilésztert reagáltatunk 1,2-dibrómetánnal. A reakciót alkálifémalkoholát, előnyösen nátrium-etilát jelenlétében végezzük. Célszerű 1 mól 1,2-dibróm-etánra számolva 2 mól nátriumetilátot alkalmazni. A reakciót emelt hőmérsékleten, célszerűen a reakcióelegy forráshőmérsékletén hajtjuk végre, majd a reakcióelegy ciklopropán-1,1- dikarbonsav-dietilészter-tartalmát meghatározzuk, és ennek megfelelő mennyiségben adunk tiofenolt hozzá. A tiofenol mennyisége 0,5-0,8 mól, előnyösen 0,7-0,75 mól 1 mól kiindulási malonsav-dietilészterre számolva. A reakciót célszerűen az elegy forráshőmérsékletén hajtjuk végre, majd a reagálatlan malonsav-dietilésztert ledesztilláljuk. A visszamaradt 2-[2-(feniltio)-etil]-malonsavdietilésztert, mely 1,1,4,4-bután-tetrakarbonsavtetraetilésztert is tartalmaz, alkálifém-alkoholát jelenlétében és alkanolban mint oldószerben 1,2-difenil-hidrazinnal reagáltatjuk, miközben a reakcióban kilépő etanolt ledesztilláljuk. Az oldószerként alkalmazott alkanol előnyösen butanol lehet. Alkalmazhatunk azonban etanolt is légkörinél nagyobb, de 5 atmoszféránál kisebb nyomáson. A desztillációs maradékot extrakciós és/vagy derítéses és/vagy kristályosítási módszerekkel tisztíthatjuk. A találmány szerinti eljárást közelebbről a következő példákkal szemléltetjük, anélkül, hogy igényünket a példákra korlátoznánk. 1. példa 320 kg malonsav-dietilészter és 392 kg 1,2- dibróm-etán elegyét 90 °C-ra melegítjük, majd keverés közben, visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, miközben 1245 kg nátriumetilát (nátriumra nézve 7,3%-os) etanolos oldatát csepegtetjük a reakcióelegyhez. A reakció lejátszódása után 80-85 °C-on 165 kg tiofenolt adunk a reakcióelegyhez, melyet ezt követően másfél órán át visszafolyató hütő alkalmazásával forralunk, majd a reakcióban keletkező etanolt és a reagálatlan malonsavdietilésztert ledesztilláljuk. A desztillációs maradékot 20 °C alatti hőmérsékletre hütjük, és 800 kg 4%-os vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk hozzá. A lúgos reakciókeveréket ülepítjük, az alsó fázist elválasztjuk. A felülúszóhoz 5%-os vizes ecetsavoldatot adunk 800 kg mennyiségben. A savas-vizes fázist elválasztjuk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáttil szárítjuk, szűrjük, a szűrletet 3 kg derítőszén és 3 kg celit keverékével hidegen derítjük, szűrjük. A szűrlet súlya: 440 kg. Ebből az illő komponenselet vákuumban ledesztilláljuk, és a visszamaradó terméket lemérjük. Kitermelés: 380 kg 80% hatóanyagtartalmú 2-[2- (feniltio)-etil]-malonsav-dietilészter (51%), mely 1,1,4,4-bután-tetrakarbonsav-tetraetilésztert is tartalmaz. Fp: 175-185 °C 281 Pa 2. példa 805 kg nátrium-butilát nátriumra nézve 3,1%-os hutanolos oldatát és 180 kg 1,2-difenil-hidrazint keverés közben 105-115 °C-ra melegítjük, majd hozzáadunk 300 kg 80%-os hatóanyaglarlalmú az 1. példa szerint előállitott 2-[2-(feniltio)-elil]malonsav-dietilésztert mely 1,1,4,4-bután-tetrakarbonsav tetraetilésztert is tartalmaz, miközben a reakcióban keletkező etanolt folyamatosan ledesztilláljuk. A reakcióidő: 10 óra. A reakció lejátszódása után a butanolt ledesztilláljuk, és a desztillációs maradékot 1200 liter vízben oldjuk. A vizes oldatot kétszer 400 liter toluollal extraháljuk, majd a visszamaradó vizes oldatot 16 kg derítőszén és 16 kg celit keverékével hidegen derítjük, szűrjük. A szűrlethez 5000 liter vizet adunk, 40 °C-ra melegítjük, majd keverés közben pH 5 érték eléréséig 2n vizes kénsav-oldatot adunk hozzá. A kivált terméket szűrjük, vízzel semlegesre mossuk, 50 °C alatt szárítjuk. A kapott nyersterméket ötszörös mennyiségű etanolban forrón oldjuk, majd 4 kg nátrium-ditioíitot, 2 kg nátrium-karbonátot és 4 kg derítőszenet adunk az oldathoz. A keveréket szűrjük, a szürletel kristályosodni hagyjuk, és a kivált kristályokat >0 °C alatti hőmérsékleten szárítjuk. Kitermelés: 180 kg (57%) l,2-difenil-4-[2-(fenil:io)-etil]-3,5 pirazolidindion. Op: 106-109 °C. 3. példa 1,15 g (0,05 m) nátriumból és 60 ml n-butanolból nátrium-butilát-oldatot készítünk, ehhez hozzáadunk 8,66 g (0,025 m) bután-l,l,4,4-tetrakarbonsav-tetraetilésztert (Zhur. Obschei. Khim. 31, 565-9 [1961] = CA 55, 22162 b), majd 11,05 g (0,06 m) 1,2-difenil-hidrazint. Az így keletkezett szuszpenziót desztillációs feltéttel ellátott lombik-5 10 15 20 25 30 '35 40 45 50 55 60 65
