187351. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirazolidin-dion származékok előállítására
1 187 351 2 A találmány tárgya új eljárás 1,2-difenil-4-J2- (feniltio)-etil]-3,5-pirazolidindion előállítására. Az előállított vegyület a szulfinpirazon gyártási intermedierje. A szulfinpirazont, melyet elsőként Pfister és munkatársa (Helv. Chim Acta 44, 232 [196 í]) állított elő köszvény gyógyítására, trombocita funkció szabályozására, infarktus utókezelésére és hirtelen szívhalál kivédésére használják. Az intermedier előállitási módját ugyancsak Pfister ismertette az idézett folyóiratban a következőképpen: Első lépésben 2-(feniltio)-etilbromidot és malonésztert reagáltatnak, és a kapott 2-[2-(fen ltio)-etil]-malonésztert 3?999 • 10“' Fa (0,003 Hgmm) nyomáson végzett desztillációv il elkülönítik (61%). Második lépésben a desztillált terméket kevés etanolt tartalmazó xilolban, nátriumetilát kondenzálószer jelenlétében 1,2-difeniI- hidrazinnal reagáltatják. A reakcióidő 12 óra, a reakcióegyensúly eltolása érdekében a rendszerben levő, ill. a kondenzáció folytán keletkező etanolt folyamatosan kidesztillálják. Ezután vizes kioldást végeznek, a reagálatlan kiinduló anyagokat kloroformmal extrahálják. Ezt követő savanyításra az l,2-difenil-4-[2-(feniltio)-etil]-3,5-pirazolidindion olajosán kiválik. A terméket etilacetáttal extrahá - ják, az extraktumot bepárolják és a maradékét benzol-etanol elegyből kristályosítják (58%). Az ismert eljárást ipari méretben a következő okoknál fogva nem célszerű megvalósítani: 1. A 2-(feniltio)-etilbromid mustárgáz hatású, súlyosan mérgező anyag. 2. 2-[2-(feniltio)-etil]-malonészter és az 1,2-difenil-hidrazin kondenzációjára a xilolos közeg kifejezetten előnytelen, mert mind a kiinduló malomész - ter-sZármazék, mind a keletkező pirazolidindion nátriumsót képez a rendszerben levő alkoholát ha - tására. A kicsapódó sók az 1,2-difenil-hidrazin reagálását akadályozzák, továbbá mind a kiinduló anyag, mind a termék nátrium sója keverési, falra - tapadási és falra való rásülési problémát okoz (fűtő hőmérséklet kb. 150 °C). Ez utóbbi probléma még laboratóriumi körülmények között is nehézkessé teszi a feldolgozást, ugyanis az egyébkén* 110-113 °C-os olvadásponttal jellemzett 1,2-dife nil-4-[2-(feniltio)-etil]-3,5-pirazolidindion a sava; kicsapás során nem lesz szilárd szűrhető anyag Oldószeres extrakciót követően a kellő tisztaság elérésére keverék oldószerből kell tisztítani és az oldószerelegy regenerálása további nehézséggel jár Az erősen mérgező 2-(feniltio)-etilbromid alkalmazását már megpróbálták kiküszöbölni a következőképpen. Első lépésben ismert módon [J. Am. Chem. Soc. 43, 2097 [1921]) malonsav-dietilésztert reagáltattak dibróm-etánnal nátriumalkoholát jelenlétében. Élőkor 3 vegyület keveréke keletkezett. A célvegyület, a ciklopropán-l,l-dikarbonsav-dietilészter 40-50%-os kitermeléssel képződik. Ezen kívül reagálatlan kiindulási anyag (malonsav-dietilészter), és melléktermék (bután-l,l,4,4-tetrakarbonsavtetra-etilészter) van a keverékben. Mivelhogy a »kiindulási anyag és a célvegyület forrpontja egymáshoz közelesik, az elválasztást desztillációs úton nem lehetett megoldani. A kérdéses két vegyületet amidképzéssel választották el, olyan alapon, hogy a malonsav-dietilészter igen gyorsan képez amidot, ezzel szemben a célvegyület nem. A malonsav-bisz-butilamid kiszűrése után a bután-1,1,4,4-tetrakarbonsav-tetraetilészterről - mely az első reakciólépésben melléktermékként mindig keletkezik (J. Chem. Soc. 67, 108 [1895]) - a ciklopropán-l,l-dikarbonsav-dietilésztert vákuumban ledesztillálták. A reakciósor második és harmadik lépéseként (J. Org. Chem. 30, 1951-1955 [1965]) az első lépésben kapott, és megtisztított ciklopropán-l,l-dikarbonsav-dietilésztert 0,1 mól-ekvivalens alkálifémalkoholét jelenlétében 50 mól% fölöslegben alkalmazott tiofenollal reagáltatták. Ekkor 2-[2-(feniltio)-etil]-malonészter keletkezik, melyet.Pfister már ismertetett módszerével xilol és nátriumetilát jelenlétében 1,2-difenil-hidrazinnal reagáltattak a kívánt 1,2-difenil-4[2-(feniltio)-etil]-3,5-pirazolindionná. A 3 lépéses szintézis 12,2%-os összkitermeléssel szolgáltatta a terméket. Találmányi felismerésünk lényege a következő: 1. Bár az előbb ismertetett szintézis első lépésében 3 különböző észter keveréke keletkezik, azokat nem kell az első lépés után elválasztani egymástól, mert a második lépésben a 3 észter közül csak ciklopropán-l,l-dikarbonsav-dietilészter reagál a tiofenollal. Mi több, az első lépés termékét ki sem kell preparálni, hanem az első reakció lejátszódása után közvetlenül a reakcióelegyhez adható a tiofenol, melyből nem szükséges az 50 mól% fölösleg, elegendő ha a gázkromatográfiásán meghatározott ciklopropán-1,1 -dikarbonsav-dietilészter tartalomhoz igazodunk. Az első reakciólépés után a reakcióelegyben maradt kevés alkálifém-alkoholát elegendő a tiofenol-addíció elősegítéséhez. 2. így az összevont 1. és 2. reakciólépés után kapunk 3 anyagból álló keveréket, éspedig a kivánt 2-[2-(feniltioetil)]-malonsav-dietilészter, a reagálatlan malonsav-dietilészter és bután-1,1,4,4-tetrakarbonsav-tetraetilészter keverékét. Minthogy a reagálatlan malonsav-dietilészter és a 2-[2-(feniltio)etil]-malonsav-dietilészter forrpontja között lényefes különbség van, a reagálatlan malonsav-dietil- Sztér ledesztillálható a célvegyület mellől. Ez lényegesen egyszerűbb megoldás, mint a korábbi, az első lépés után végzett, az amid-képzés sebességi különbségén alapuló elválasztás. 3. Az ismert reakciósor harmadik lépése előtt a melléktermékként keletkezett bután-1,1,4,4-tetrakarbonsav-tetraetilészter eltávolítására mindenképpen szükség volt, mert az - mint a malonészterszármazékok általában - szintén reagálhat az 1,2- difenilhidrazinnal. Meglepő módon azt találtuk azonban, hogy ha a harmadik reakciólépést xilol helyett alkanolban végezzük, akkor ez a lehetséges mellékreakció oly mértékben visszaszorul, hogy terméke vékonyrétegkromatográfiásan sem mutatható ki a célvegyületben. Annak igazolására, hogy az említett mellékreakciónak reális lehetősége van, egy kísérletet végeztünk, melynek eredményét a 3. példában mutatjuk be. Irodalomból ismert módszerrel tiszta bután-1,1,4,4-tetrakarbonsav-tetraetilésztert állítottunk elő és azt 1,2-difenil-hidrazinnal reagáltattuk. Kb. 20%-os kitermeléssel káptuk az l,2-difenil-4-(3- buti!oxi-karbonil-propíl)-pirazolidin-3,5-diont, 5 10 15 '20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
