187340. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, 5-helyzetben szubsztituált 5,10-dihidro-11H-dibenzo [b,e][1,4] diazepin-11-onok előállítására
1 , 187 340 2 5,3 g (0,02 mól) 5-akriloil-5,10-dihidro-l 1H- dibenzo[b,e][l,4]diazepin-ll-ont és 1,6 g (0,022 mól) pirrolidint 200 ml etanolban 30 percig keverés és visszafolyatás közben forralunk, A reakciókeveréket aktivszén hozzáadása után forrón megszűrjük és a szüredéket vákuumban bepároljuk. A maradékot kevés etilacetátból átkristályosítva 5,7 g (85",,) cint szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja 171 173°. 20. példa 5.10 Dihidro-5-[3- (pirrolidino)-propioniJ-I1H-dibenzof b,e][ 1,4 jdiazepin-!l-on 6,3 g (0,03 mól) 5,10-dihidro-l lrí-dibenzo[b,e][l,4]-diazepín-l 1-ont és 3,3 g (0,036 mól)akrilsavkloridol 200 ml toluolban 3 óra hosszat keverés és visszafolyatás közben forralunk. A reakciókeveréket vákuumban bepároljuk, a száraz maradékhoz 200 ml etanolt adunk és a forrásban lévő oldathoz keverés közben 2,5 g (0,035 mól) pirrolidint csepegtetünk. Ezután a reakciókeveréket további 20 percig forraljuk, majd vákuumban térfogatának cgytizedére bepároljuk és aktivszén-kovasavgélen szűrve szintelenítjük. A nyers terméket kevés etilacetátból átkristályosítva 8,8 g (87%) cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja 171-173°. A következő példákban néhány gyógyszerkészítmény előállítását szemléltetjük. /. példa 5 /ug 5,10-dihidro -5-J3-Ípirrolidino)-propionil]-UH dibenzoJb.eJj l .4 jdiazepin -1 I -on-hidrok lóriitól tartalmazó tabletták Összetétel Egy tabletta tartalma: hatóanyag 5,0 mg tejcukor 148,0 mg burgonyakeményílő 65,0 mg magnéziumsztearát 2,0 mg 220,0 mg Előállítás A burgonyakeményítő egy részéből melegítéssel 10%-os pépet állítunk elő. A hatóanyagot, tejcukrot és a burgonyakeményítő maradékát összekeverjük, és a fenti péppel együtt 1,5 mm lyukbőségű szitán granuláljuk. A granulátumot 45°-on szárítjuk, a fenti szilán újra átdörzsöljük, magnéziumszlearáttal összekeverjük és tablettákká sajtoljuk. Egy tabletta súlya 220 mg. Alakverő mérete 9 mm. 11. példa 5 mg 5,10-dihidro-5-[ 3-( pirrolidinoj-propionil}- 11 H-dibenzo [ b.e ] [ 1.4 jdiazepin-1I-on-hidrogénk lóridat tartalmazó drazsék Az 1. példa szerint előállított tablettákat ismert módon lényegileg cukorból és talkumból álló burokkal vonjuk be. A kész drazsékat méhviasszal fényesítjük. Drazsésúly: 300 mg. III. példa 1 mg 5,10-dihidro-5-[3- (pirrolidino) -propionil/ - -1 IH-dibenzo[b,e] [ 1,4 Jdiazepin-11 -on-hidrok loridot tartalmazó ampullák Összetétel: Egy ampulla tartalma: hatóanyag 1,0 mg nátriumklorid 8,0 mg desztillált vízzel kiegészítve 1 ml-re. Előállítás: A hatóanyagot és a nátriumkloridot desztillált vízben feloldjuk és a megadott térfogatra feltöltjük. Az oldatot sterilen szűrjük és 1 ml-es ampullákba töltjük. 20 percig 120°-on sterilizálunk. IV. példa 5 mg 5,10-dihidro-5-[3-(pirrolidino J-propionilJ-UH dibenzo [b,e][1,4}diazepin-lI-on-hidráklóri dot tartalmazó végbélkúpok Összetétel: Egy végbélkúp tartalma: hatóanyag 5.0 mg ' végbélkúp alapanyag (például Witepsol W 45) 1 695,0 mg 1 700,0 mg Előállítás: A finoman porított hatóanyagot a megolvasztott és 40°-ra lehűtött végbélkúpalapanyagban szuszpendáljuk, és 37°-on kissé előhűtött végbélkúpformákba töltjük. Egy végbélkúp súlya 1,7 g. V. példa 100 ml oldatban 0,5 g 5,10-dihidro-5-[3-1 pirrolidino) -propionil j-ll H-dibenzo J b.e j- 11,4 Jdiazepin-1l-on-hidroklorid liaróanyagot tartalmazó cseppek Összetétel: 100 ml cseppoldat tartalma: p-oxi benzoesav-metilészter 0.035 g p-oxibenzoesav-propilészter 0.015 g ánizsolaj 0.05 g mentol 0,06 g tiszta etanol 10.0 g hatóanyag 0,5 g nátriumciklamát 1,0 g glicerin 15,0 g desztillált vízzel feltöltve 100. 0 ml-re. Előállítás: A hatóanyagot és a nátriumciklamátot mintegy 70 ml vízben feloldjuk és az oldathoz a glicerint hozzáadjuk. A p-oxibenzoesav-észtereket, ánizsolajat és mentolt az etanolban feloldjuk és ezt az oldatot keverés közben a vizes oldathoz hozzáadjuk, majd vízzel 100 ml-re feltöltjük. Az oldatot lebegő részecskementesre szűrjük. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
