187340. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, 5-helyzetben szubsztituált 5,10-dihidro-11H-dibenzo [b,e][1,4] diazepin-11-onok előállítására
1 187 340 2 A lalálmány tárgya eljárás az I általános képletü új. az 5-helyzetben szubsztituált 5,10-dihidro-l 1H- dibenzo[b.e][l,4]diazepin-l 1-onok és ezek szervetlen vagy szerves savakkal alkotott fiziológiailag elviselhető sói, valamint az ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészitmények előállítására. Az I általános képletben R, hidrogénatomot, metil- vagy etilcsoportot, R, hidrogén- vagy klóratomot, R3 hidrogén- vagy klóratomot és R4 pirrolidino-, piperidino-, 2-metilpiperidino-, 2-etil-piperidino-, 2,6-dimetil-piperidino- vagy morfolinocsoportot jelent. Az új vegyületeket a következő módon állítjuk elő. Egy II általános képletü 5,10-dihidro-l 1-dibenzo[b.e][l,4]diazepin-l 1-ont - ebben a képletben R,, R, és R , a fenti jelentésűek és Z egy—CH = CH2 képletü vagy—CH2—CH2—Hal általános képletü csoportot és ebben Hal halogén-, különösen klór- vagy brómatomot jelent - egy III általános képletü aminnal - ebben a képletben R4 a fenti jelentésű - reagáltatunk. Abban az esetben, ha Z egy —CH2—CH2—Hal általános képletü csoportot jelent, a reakciót előnyösen iners oldószerben, adott esetben savmegkötőszer jelenlétében, a reakcíóelegy forráspontjáig terjedhető hőmérsékleten hajtjuk végre. Oldószerként előnyösen alkoholokat, például etanolt, npropanolt, izopropanolt; ketonokat, például acetont; étereket, például dioxánt vagy tetrahidrofuránt vagy dimetil-formamidot használhatunk, de aromás szénhidrogéneket, például benzolt vagy toluolt is alkalmazhatunk. A felszabaduló halogénhidrogén megkötésére célszerűen a III általános képletü amint legalább 2 mól fölöslegben használjuk, de erre a célra egyéb halogénhidrogént megkötő szert, például alkálifém-karbonátot, alkálifém-hidrogén-karbonátot vagy tercier amint, például trietil-amínt, piridint vagy dimetil-anilint is használhatunk. A reakció halogénhidrogén lehasadása közben olyan II általános képletü vegyület keletkezésével következhet be, amelyben a — CO—CH2—CH2 — Hal csoport helyett a megfelelő akriloilcsoport van. Ekkor a III általános képletü amin ezen az akriloilcsoporton épül be. Az olyan II általános képletü vegyület reakciójában tehát, amelynek képletében Z —CH2—CH2 — Hal általános képletü csoportot jelent, bizonyos körülmények között előbb olyan II általános képletü vegyület keletkezik, amelynek képletében Z egy —CH=CH2 képletü csoportot képvisel, és ez a vegyület in situ a III általános képletü aminnal tovább reagál. Ennek megfelelően tehát az I általános képletü vegyületek úgy állíthatók elő, hogy előbb az olyan II általános képletü vegyületet, amelynek képletében Z —CH2~**CH2 — Hal általános képletü csoportot jelent és amely iners oldószerben van oldva, halogénhidrogént megkötő szer segítségével melegítéssel, előnyösen a reakciókeverék visszafolyatási hőmérsékletén halogénhidrogén-mentesítjük. Az így keletkezett II általános képletü vegyületet ebben a képletben így Z a —CH=“CH2 képletü csoportot jelenti - elkülönítjük és ezután ezt a vegyületet alkalmas oldószerben egy III általános képletü aminnal a reakcíóelegy forráspontjáig terjedhető hőmérsékleten reagáltatjuk. Az ilyen műveletben a halogénhidrogén lehasításánál oldószerként például alkoholokat, így etanolt; magasabb forráspontú étereket, így dioxánt vagy tetrahidrofuránt vagy aromás szénhidrogéneket, így benzolt vagy toluolt és halogénhidrogént megkötő szerként például alkálifém-karbonátokat, alkálifém-hidrogén-karbonátokat vagy tercier szerves aminokat, így trietil-amint, piridint vagy dimetil-anilint használhatunk. Az így keletkezett közbenső terméket a III általános képletü aminnal oldószerben, például alkoholban, így etanolban, n-propanolban, izopropanolban vagy ketonban, így acetonban vagy éterben, így dioxánban vagy tetrahidrofuránban vagy aromás szénhidrogénben, így benzolban vagy toluolban, a reakciókeverék forráspontjáig terjedhető hőmérsékleten reagáltalak. Az 1 általános képletü vegyületeket szerves vagy szervetlen savakkal ismert módon reagáltatva, fiziológiailag elviselhető sókká alakíthatjuk. Savként alkalmasan például sósavat, hidrogénbromidot, kénsavat, foszforsavat, borkösavat, fumársaval, citromsavat, maleinsavat, borostyánkősavai vagy oxálsavat használhatunk. A találmány további tárgya eljárás az I általános képletü vegyületeket és/vagy ezek szervetlen vagy szerves savakkal alkotott, fiziológiailag elviselhető sóit tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A gyógyszerkészítmény tabletta, drazsé, ampulla, végbélkúp vagy oldat alakjában készülhet. Az egyes adagmennyiség felnőtteknél perorális beadás esetén általában 0,5-50 mg, előnyösen 1-10 mg lehet, és a napi adagmennyiség a beteg egyedi kívánalmainak megfelelő I és 100 mg, előnyösen 2 és 20 mg között ingadozhat. A II általános képletü kiindulási vegyületet a következő módon állíthatjuk elő. Egy IV általános képletü 5,10-dihidro-l 1H- dibenzo[b,e][l,4]diazepin-l 1-ont ebben a képletben R], R2 és R, a fenti jelentésűek egy V általános képletü halogénpropionil-halogeniddel vagy egy VI általános képletü akrilsav-halogeniddel ezekben a képletekben Hal és Hal' azonosak vagy különbözőek lehetnek és halogénatomot, például klór-, bróm- vagy jódatomot jelentenek reagáitatunk. Ha V általános képletü vegyületet reagáltatunk, olyan II általános képletü vegyület keletkezik, amelynek képletében Z a —CH2 — CH2 — Hal általános képletü csoportot jelenti; ha VI általános képletü vegyületet reagáltatunk, olyan II általános képletü vegyület keletkezik, amelynek képletében Z a —CH = CH2 képletü csoportot jelenti. A reakciót előnyösen iners oldószerben, adott esetben halogénhidrogént megkötő szer jelenlétében, magasabb hőmérsékleten, előnyösen a reakciókeverék forráspontján hajtjuk végre. Oldószerként aromás szénhidrogéneket, például benzolt, toluolt, xiloll vagy étereket, például dietilétert, dipropilélert vagy előnyösen ciklusos étereket, például dioxánt alkalmazhatunk. Alkalmas halogénhidrogént megkötő szerek a tercier szerves aminok. például trietilamin, N,N-dimelil-anilin és piridin vagy a szervel-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
