187340. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, 5-helyzetben szubsztituált 5,10-dihidro-11H-dibenzo [b,e][1,4] diazepin-11-onok előállítására
1 187 340 2 len bázisok, például alkálifém-karbonátok vagy alkálífém-hidrogén-karbonátok. A reakciókeveréket szokásos módon dolgozzuk fel; a kitermelés az elméletinek 90%-áig terjedhet. A keletkezett II általános képletű halogén-propionilvegyületek többnyire jól kristályosodó vegyületek és az ezutáni reakció számára nyerstermékként további tisztítás nélkül is alkalmazhatók. A megfelelő IV általános képletű vegyületeket az V általános képletű vegyületekkel (például 3-klórpropionii-kloríddal dioxán oldószerben) reagáltatva, például a következő vegyületeket állítottuk elő: a) 5-(3-klór-propionil)-5,10-dihidro-l IH-dibenzo[b,e][l,4]diazepin-l 1-on, op. 217-218 °C; b) 5-(3-klór-propionil)-5,10-dihidro-10-metil-llH-dibenzo[b,e][l,4]diazepin-l 1-on, op. 181-182 °C (bomlik); c) 2-klór-5-(3-klór-propioníl)-5,10-dihidro-10- -metil-1 lH-dibenzo[b,e][l,4]diazepin-l 1-on, op. 140-142 °C; d) 2-klór-5-(3-klór-propionil)-5,10-dihidro-llH-dibenzo[b,e][l,4]diazepin-l 1-on, op. 169-171 ’C; e) 5-(3-klór-propionil)-10-etil-5,10-dihidro-l 1H-dibenzo[b,e][1.4]diazepin-l 1-on. op. 133-134 °C; f) 8-klór-5-(3-klór-propionil)-5,10-dihidro-l 1H-dibenzo[b,e][l,4]diazepin-l 1-on, op. 235-237 °C; A megfelelő IV általános képletű vegyületet VI általános képletű akrilsav-halogeniddel reagáltatva a következő vegyületet állítottuk elő: g) 5-(akri!oil)-5,10-dihidro-l lH-dibenzo[b,e]-[l,4]diazepin-l 1-on. Etanolból átkristályosítva olvadáspontja 255-257 °C (bomlik). Azonban amint fentebb kifejtettük, az 5-(3-halogén-propionil)-5,10-dihidro-llH-dibenzo[b,e][!.4]diazepin-ll-onokat a 11-helyzetben akriloilcsoportot tartalmazó II általános képletű olyan kiindulási vegyületté is lehet alakítani, amelynek képletében Z —CH=CH2 képletű csoportot jelent. így például 5-(3-klór-propionil)-5,10-dihirdo- 1 lH-dibenzo[b,e][l,4]diazepin-l 1-ont etanol-oldószerben trietil-amin fölöslegének jelenlétében viszszafolyatás közben fél óra hosszat forralva, jó kitermeléssel 5-(akriloil)-5,10-dihidro-11 H-dibenzo[b,e][l,4]diazepin-l 1-ont kapunk. Etanolból átkristályosítva olvadáspontja 255-257 °C (bomlik). A reakciókeverékből az akriloilvegyületeket nem szükséges elkülöníteni, hanem a megfelelő III általános képletű aminnak közvetlenül a reakciókeverékhez való hozzáadásával a kívánt I általános képletű végtermékké tovább reagáltathatjuk. A IV általános képletű vegyületeket az irodalom ismerteti, például Hunziker módszere [Arzneimittelforschung, 13, 324 (1963)] és Thomae módszere [1 236 112 számú brit szabadalmi leirás] szerint állítható elő. Az l általános képletű új vegyületeknek és ezek sóinak értékes terápiás tulajdonságaik vannak, és különösen fekélyellenes és szekréciógátló hatásukkal, valamint bizonyos mellékhatások hiánya következtében felülmúlják az 1 795 176 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírásban ismertetett, hasonló kémiai szerkezetű vegyületeket. Például a következő vegyületeket: A 5,10-dihídro-5-[3-(pirrolidino)-propionil]-1 lH-dibenZo{b,e][l,4]diazepin-l 1-on-hidroklorid, B 5,10-dihidro-l0-metil-5-[3-(pirrolidino)-propioníl]-11 H-dibenzo[b,e][ 1,4]diazepi n-11-on-hidroklorid és C 5,10-dihidro-5-[3-(piperidino)-propionil]-1 lH-dibenzo[b,e][l,4]diazepin-l 1-on-hidroklorid a gyomornedvkiválasztást gátló, fekélyellenes, pupillatágító hatás és heveny toxieitás szempontjából megvizsgáltuk és a következő ismert vegyületek hatásával hasonlitottuk össze D 5,10-dihidro-5-(pirrolidino-acetil)-l 1H-dibenzo[b,e][ 1,4]diazepin-11 -on, E 5,10-dihidro-10 metil-5-(pirrolidíno-acetil)-1 lH-dibenzo[b,e][l,4]díazepin-l 1-onhidroklorid, F 5,10-dihidro-5-(piperidino-acetil)-l 1H- dibenzo[b,e][l ,4]diazepin-11 -on. A gyomorsavkiválasztást gátló hatást H. Shay és munkatársai módszere [Gastroenterology, 26, 906 (1954)] szerint 100-125 g testsúlyú Crl; COBS /Wl/ BÉ fajú hím albínó patkányokkal végzett állatkísérletekben vizsgáltuk. A vizsgálat előtt a patkányokat 24 óra hosszat koplaltattuk. Az állatok hasüregét éteres érzéstelenítés után felnyitottuk és a gyomorkivezetést lekötöttük. A vizsgálandó vegyületeket 0,2 ml/100 g testsúly állandó térfogatmennyiségben közvetlenül az alsó gyomorszájhoz való csatlakozás után a nyombélbe injektáltuk. Mindegyik adagmennyiséget 10 patkányból álló csoportoknak adtuk be. A kontrollként alkalmazott állatok ugyanilyen térfogatú 0,2%-os metilcellulóz-oldatot kaptak. Négy óra elteltével az állatokat a nyakcsigolya eltűrésével megöltük, a gyomrot kivettük, a nagy hajlat mentén felnyitottuk és a gyomortartalmat összegyűjtöttük. A gyomornedv összes sósavtartalmát 0,1 n nátriumhidroxid oldattal titrálva meghatároztuk. Az eredményeket a kezelt és a kezeletlen állatokkal kapott adatok százalékos arányaként határoztuk meg és az EDJ0 értékeket D. J. Finney módszere [Probit Analysis, Cambridge University Press (1971)] szerint a probit lineáris regresszióelemzéssel számítottuk ki. A gyomorfekély keletkezését gátló hatást 130-160 g testsúlyú Crl: COBS-CD/SD/BR fajú nőstény patkányokkal P. A. Brown módszere [European J. Pharmacol., 51, 275 (1978)] szerint végzett állatkísérletekben vizsgáltuk. A vizsgálandó vegyületeket 0,2%-os metil-cellulóz oldatban szuszpendáltuk és az előzőleg 24 óra hosszat koplaltatott állatokba nyelőcsőn vittük be. A vizsgálandó vegyület beadása után 30 perccel a patkányokba testsúlykilogrammonként 8 mg acetilszalicilsavat perorálisan beadtunk, majd 30 perc múlva az állatokat szobahőmérsékleten sűrűszövésü drótketrecbe zártuk. Miután az állatokat egy óra hoszszat ebben a drótketrecben tartottuk, a nyakcsigolyájuk eltörésével megöltük; a gyomrot kivettük, a kis hajlat mentén felnyitottuk, belsejét kifordítva kémcsőre felhúztuk és a gyomorfekély jelenlétét megállapítottuk. A vegyületek hatását úgy határoztuk meg, hogy a kezelt állatok fekélymentes gyomrait megszámoltuk. J. T. Litchfield és F. Wilcoxon tnódszeré [f. P^armac/Exp. Thfrap,, 96,99 (1949)] szériní ezután kiszámítottuk aZ Ep^, értékét. ' 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
